肝门部胆管癌是指发生在左肝管、右肝管、左右肝管分叉处和肝总管上段的黏膜上皮癌，又称为klatskin瘤。据Launois等报道，klatskin瘤约占肝外胆管癌的58％ ～75％。由于以往对该病的认识不够，再加上肿瘤所在的特殊解剖位置及其早期侵犯血管神经、淋巴组织及邻近肝组织的特性，故其早期诊断和治疗难度大，预后差。近年来随着医学影像学、生物化学、病理学及外科手术学等相关学科的发展，临床上对该病的诊断和治疗也取得很大进展。笔者复习近几年国内外相关文献，综述如下。哈尔滨医科大学附属第一医院肝胆外科麻勇
1 诊断
1．1 临床表现肝门部胆管癌患者在胆管未被肿瘤阻塞前无特异性临床表现，仅有上腹不适、食欲减退、乏力等早期非特异性症状，不易诊断。大多数患者以梗阻性黄疸就诊，伴有全身瘙痒、左上腹部痛以及白陶土色粪便等表现，此时已属晚期，故临床表现对本病的早期诊断意义不大。Yj等报道肝门部胆管癌患者黄疸、瘙痒和腹痛的发生率分别为94．5％ ，56．6％和33．8％ 。
1．2 影像学检查
1．2．1 超声扫描B超以无创伤、简便经济、可重复而成为梗阻性黄疸的首选检查方法。B超可见：①肝大、肝内胆管扩张；②胆总管不扩张；③胆囊空虚；④ 胆总管或左或右肝管内有强回声团，但无声影。超声诊断肝门部胆管癌的敏感性、特异性和准确性分别为85．9％，76．9％和84．4％。B
超尚可提示肿瘤沿肝管浸润或向管外蔓延，肝内有无转移病灶，以及有无腹腔内淋巴结肿大、门静脉阻塞及腹水等。彩色多普勒超声(CDU)检查可了解肿瘤与肝动脉、门静脉之间的关系，能清楚地看到肿瘤对门静脉的侵犯，准确率达86％，肿瘤与肝动脉关系的诊断符合率为77．3％。B超与CDU并用能对肿瘤分期做出诊断，为手术切除可能性的判断提供更有价值的资料。
另外，手术中运用内镜超声(EUS)对胆道肿瘤浸润范围进行探查，可以避开胃肠气体的影响，准确性为86％，并认为胆管壁不对称增厚，管腔外缘呈凹凸不平，管壁僵硬或管内呈乳头状是肿瘤特异的。
门静脉等血管腔内超声检查虽然有助于判断手术切除可能性且准确率高于95％，但并发症多，应用已较少。
1．2．2 CT扫描虽然B超检查有其独特的优势，但其易受操作者经验、肠腔气体等因素影响。而CT能弥补B超的不足，客观地显示肿瘤的位置和大小、肿瘤与周围组织的关系、肝叶的形态改变、扩张胆管的位置和形态以及肿瘤与尾状叶的关系。因此，应选择B超与CT检查联用。螺旋CT除可诊断更小病变外，尚可代替血管造影显示肝门部血管受累情况。螺旋CT多期扫描可直接显示肝门胆管内肿块、动脉及门静脉期轻微强化，延迟扫描多持续明显强化、肝内胆管呈不同程度的扩张，同时还可观察肝内、胰头周围及腹膜后淋巴结有无转移、病灶与双侧二级胆管分支结构关系、门静脉受累情况等，这对外科手术及术式的选择有重要价值。

1．2．3 经皮肝穿刺胆道造影(pemutaneous transhepatic cholangionraphy，PTC) PTC能获得清晰的胆管树x线照片，显示梗阻上段胆管的形态及肿瘤梗阻部位，是对肝门胆管癌传统的x线检查法。但当胆管分叉处阻塞时，需双侧分别穿刺方能显示胆管系统。作为一种有创性检查，加之梗阻患者胆管内压高、自身凝血机制不良、免疫力低，可引起胆漏、出血、胆道感染等并发症，发生率为1％ 一7％ ，故目前应用渐减少。
1．2．4 经十二指肠纤维内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopmaereatography，ERCP) ERCP可直接观察胆总管下端乳突部癌灶，主要适用于肝内胆管扩张不明显的梗阻性黄疸，能清晰地显示梗阻远端的胆道系统，较适合低位胆道不全梗阻的诊断。但由于胆管癌常呈黏膜下浸润，ERCP
活检阳性率不高，且经常引起胆道感染和胰腺炎等并发症。
1．2．5 磁共振成像磁共振显像可做三个平面的胆管显
像，磁共振胰胆管成像(MRCP)是目前一种无创、无造影剂、操作安全简便的影像学诊断技术，能够获得直观的胰胆管系统的三维图像，可清楚地显示肿瘤部位、大小以及二级胆管和胆总管是否受累。
Yeh等经40例肝门部胆管梗阻临床病例比较后认为MRCP优于ERCP。Zidi等认为MRCP在择期手术方面优于ERCP。Lee等认为磁共振胆道成像在判断肿瘤浸润长度范围完全可以取代PIE检查，但对息肉型和弥漫硬化型胆管癌，后者可能更精确。Zhou等比较了US，CT，PFC，ERCP和MRCP精确度后认为，MRCP无论在确诊肿瘤的部位还是性质方面均优于其他检查。
1．2．6 数字减影血管造影(digital subwaction angiography，DSA)显示肝门部人肝血管与肿瘤的关系及受肿瘤侵犯的情况。DSA诊断胆管癌动脉相主要表现为周围动脉受侵犯，一般为肝左、右动脉或肝固有动脉管壁不规则、狭窄或梗阻，部分病例可见微细肿瘤血管出现在受侵动脉周围；在毛细血管相可出现肿瘤染色，门静脉及其分支受侵时静脉相显影不良。
1．3 肿瘤标记物诊断
1．3．1 胆管癌相关抗原(cholangiocarcinoma-related antigen，CCRA) CCRA是近年来从人胆管癌组织中发现的一种新的抗原物质，分子量为1．14×lO5 U。正常人血清中CCRA<28．95 g／L，胆管癌时血清CCRA浓度明显升高。CCRA与碳水化合物抗原(尤其是CA19―9)在胆管癌中阳性率相似，但CCRA在其他消化道肿瘤中阳性率却很低。这点对于胆管癌的诊断和鉴别诊断具有很重要的价值。
1．3．2 CA19―9 在无胆管炎的情况下，肝门部胆管癌患者血清CA19―9值大于37 ku／L者达86％，大于222 ku／L(正常值的6倍)者亦达71％。CA19―9值的显著增高有助于肝门部胆管癌的诊断。
1．3．3 IL-6 IL-6是一种由184个氨基酸组成的多效性细胞因子，可促进急性炎症反应，在正常情况下，其血清值不能测出，但在肝细胞癌和胆管癌时血清IL-6明显升高。IL-6作为血清标记物的阳性判断值，胆管癌为83．3％，肝细胞癌为81．3％。在胆管癌IL-6增高的灵敏度为100％ ，特异性为91．4％，胆管癌患者血清lL-6值与肿瘤负荷量呈正相关，其活性平均值和中位值均明显高于其他肿瘤。IL-6是诊断胆管癌较理想的标记物之一。
1．3．4 癌胚抗原(CEA) CEA是一种分子量为1．8×10e5 U的糖蛋白，在胆管癌患者的血清、胆汁和胆管上皮均存在。胆管癌患者胆汁cEA[50．2±5．8) ng/ml]明显高于胆道良性狭窄患者[(1±3．9)ng/ml]，提示测定血清和胆汁中CEA有助于胆管癌的早期诊断、残存肿瘤评估和判断预后。
1．3．5 细胞学检查通过PTC或ERCP技术获取胆汁行脱落细胞检查或用细胞刷反复刷取胆管狭窄处，获标本后行细胞学检查。胆汁检查诊断的特异性高，但敏感性低，原因可能是细胞在胆汁中变性溶解或肿瘤被增生的结缔组织包埋。为提高诊断敏感性，1994年Mo―handas等使用扩张器扩张胆管狭窄处后再取胆汁，结果阳性率从27％提高到63％，原因可能是狭窄段胆管扩张后，脱落游离的癌细胞更易进入胆
汁。
1．4 基因诊断胆管癌K-raS基因第12位密码子点突变是目前国内外研究的热点。Hidaka等对37例胆管癌患者进行检测，发现K-raS基因突变率为30％，并指出其突变率随胆管癌所在部位由上向下逐渐增高。Malats等认为K-raS基因在胆管癌的发生中有着重要影响，有K-raS基因突变的病人病死率为无突变者的7．8倍，因而K-raS基因是否突变可作为影响预后的一个因素。根据上述研究结果，预测K-raS基因的检测将为胆管癌的早期诊断提供一个有利的依据，而且也可以作为影响预后的一个因子。

2 治疗
治疗肝门部胆管癌的方法较多，且各有优缺点，但临床上仍应以手术切除为主，辅以各种综合治疗方法，以达到改善生活质量，提高生存率的目的。
2．1 根洛}生切除术随着诊断技术的发展和手术技术的进步以及治疗态度的改变，该病的手术切除率有明显的提高。目前，国内周宁新等报道肝门部胆管癌的根治性切除率为37．6％ ～43％，国外根治性切除率平均为34．8％。手术切除是肝门部胆管癌惟一可能获得治愈的途径，因而应抱积极的态度，以争取更好的结果。
根治性切除手术包括肝外胆道切除，肝十二指肠韧带上血管“骨骼化”，广泛切除十二指肠韧带上的纤维脂肪组织、神经、淋巴，必要时切除一侧肝叶，重建胆管空肠吻合。由于肝门部胆管癌主要沿胆管壁上下浸润及向神经周围、淋巴间隙播散，从而使胆管周围重要结构如肝动脉、门静脉和肝实质等易受侵犯，其中肝十二指肠韧带结缔组织内癌细胞残留是肝门部胆管癌切除后复发的重要因素。所以有学者提
出联合部分肝切除，必要时联合胰十二指肠切除，即所谓的扩大根治术。肝门部胆管癌多有尾状叶浸润，侵犯汇合部或左右肝管者均需切除尾状叶，并被认为是否合并尾状叶切除是影响肝门部胆管癌患者长期生存的主要相关因素之一。也有学者提出部分肝切除联合门静脉和(或)肝动脉切除后重建治疗晚期肝门部胆管癌。该术式不但可以提高肝门部胆管癌的切除率，而且可以减少肿瘤复发的机会，延长生存
期，但手术风险相对增加。肝门部胆管癌患者大都伴有梗阻性黄疸及肝功能受损，肝切除范围过大势必提高术后并发症的发生率和死亡率。因此，有学者采用术前栓塞患侧肝动脉和门静脉，使切除范围内的肝脏体积萎缩，其余肝脏体积和功能得到代偿性增加，从而提高肝切除的安全性和肿瘤的切除率。Nagino等手术前经皮肤栓塞右门静脉支以增大左肝体积，作为有利于施行扩大右肝切除的措施，在16例患者中完成14例右三肝段切除，术后2例发生肝功能衰竭，1例死亡。Hemming等报道术前门静脉栓塞术应用于病灶外肝组织尚未代偿增大的患者可明显降低术后并发症的发生率。
2．2 姑息性手术
2．2．1 内引流术肝内胆管肠道内引流术是手术时对于不能切除的肝门部胆管癌病人的首选方案，它可以减少长期带管导致大量胆汁流失、胆道感染等给病人造成的不便和痛苦。常用的方法有以下几种。
2．2．1．1 左侧肝内胆管空肠吻合术经典的手术方法是longmine术式，不过此手术需要切除肝左外叶，手术创伤大，目前常用的方法是圆韧带径路左外叶下段支肝管空肠吻合
术。
2，2．1．2 右侧肝内胆管空肠吻合术肝门部胆管癌起源以偏于左肝管较多，故需引流右侧肝内胆管系统才能收到较好效果。近年不少学者采用右肝管一胆囊一空肠吻合术，这种内引流术不需分离胆囊，创伤小，手术也较简单。
2．2．1．3 胆道内支撑物引流该方法是对失去手术切除机会的肝门部胆管癌患者的首选引流方式。近年来，随着介入治疗技术的发展，可采用经肝穿刺胆管内置放支架引流，或利用内窥镜向胆管内放入支架引流，常用的胆道支架有塑料和金属支架两种。金属支架因其表面可被胆道黏膜覆盖，具
有防止细菌滋生、持久通畅、不易滑脱等特点，因此更适宜于胆道恶性肿瘤。De Palma等报道利用内窥镜放置支架的成功率为96．7％，术后86％的患者黄疸可以完全解除。
2．2．2 体外引流外引流主要用于不能切除的晚期肿瘤和全身状况较差的病人，也可用于术前准备，只需在梗阻近端切开胆管，放置引流管将胆汁引出体外即可。该方法操作简单，能在一定程度上起到减压、减黄的作用，但易发生水电解质紊乱，达不到延长生存期和提高生活质量的目的。
2．3 原位肝移植术肝门部胆管癌具有肝内转移、生长缓慢、肝外转移较晚的特点，故有学者提出其可作为肝移植的一个良好的适应证。具体做法是选用原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT)，胆管重建，并行胆总管与受体空肠Roux-Y吻合，最大限度的切除患者的近端胆管，防止复发。
肝门部胆管癌肝移植术的适应证为：① 已确诊为国际抗癌协会分期(UIcc)II期患者，剖腹探查无法切除者；②拟行R0切除但因肿瘤中心型浸润，只能做到R1或R2切除者(R0切除：切缘无癌细胞；R1切除：切缘镜下可见癌细胞；R2切除：切缘肉眼可见癌细胞)；③切除后肝内局部复发者。
Robles等在1999―2003年对36例已经不能切除的肝门部胆管癌病人行全肝切除加OLT，术后1，3，5年的生存率为82％ ，53％和30％，达到与根治性切除组相似的疗效。Heimbach等报道对于无法切除的肝门部胆管癌，如病灶小于3 cm，肝移植术后5年生存率大于80％。但肝门部胆管癌是否做肝移植目前仍有争议，反对者认为花费大量人力、物力，同时消耗宝贵的供肝资源而仅仅达到改善生活质量的目的
不太值得。不管怎样，OLT为肝门部胆管癌的彻底治疗提供了广阔的前景。
2．4 综合治疗 综合治疗可作为单独的治疗手段，但更主要是作为手术治疗的辅助手段，能有效地降低术后复发率，提高生存率。近几年发展起来的综合治疗手段主要有新辅助放化疗、基因治疗等。
2．4．1 新辅助放化疗该方法即首先应用化疗，随后再手术治疗，术后再辅以化疗及放疗。其理论基础是术前进行有效的联合化疗，杀灭化疗敏感肿瘤细胞，然后再手术切除癌灶，术后放化疗破坏残存的肿瘤细胞，以便更好地控制肿瘤，减少复发的机会。 Wiedmann 等对7例肝门部胆管癌病人行术前放化疗，结果手术后无一例胆管切缘镜下癌细胞残留；而同期未进行术前放化疗的胆管残端，癌细胞残留率高达54％，提示新辅助放化疗能显著提高手术根治切除率，减少局部复发。
2．4．2 基因治疗肿瘤基因治疗是一种很有前景的生物治疗方法。它是通过将外源基因导入人体，最终达到直接或间接抑制或杀伤肿瘤细胞的方法。常用的基因治疗方式主要有修正肿瘤相关基因、免疫基因疗法、自杀基因疗法和耐药基因疗法等。随着基因治疗理论和技术方面的不断成熟，目前基因治疗已广泛应用于治疗肝癌、胰腺癌、结肠癌等，但对于肝门部胆管癌的治疗尚处于基础和动物实验阶段[25]。
2．4．3 光动力学治疗光动力学治疗(photodynmnic therapy，PDT)是一种肿瘤局部治疗方法，它利用光敏药物在肿瘤组织中的滞留率高于正常组织，并经适当波长的激光照射使光敏药物产生细胞毒性等作用，从而选择性杀灭肿瘤细胞。近年来，有学者用PDT治疗肝门部胆管癌，其主要包括两个环节：①先经静脉内注射光敏药物(血卟啉衍生物)，其选择性地进入肿瘤组织；②然后经胆道镜用适当波长的激光
照射肿瘤部位，从而激活这种复合物，通过直接细胞毒性作用和选择性作用于肿瘤微血管导致肿瘤缺血坏死，达到杀灭癌细胞的作用。临床上主要适用于不能切除的BismuthⅢ，Ⅳ型及晚期肝门部胆管癌。PDT可使肿块缩小，重新恢复胆汁引流，从而改善患者生活质量，延长生存期。Shim等对24例晚期不能切除的Bismuth Ⅲ，Ⅳ型病人行PDT，发现3个月后瘤体的平均厚度由(8．7±3．7)mm下降至(5．8±2．0)mm ，生存质量明显改善，平均生存期(558±179)d，疗效满意。