缺血性血管病如脑梗死、心肌梗死、肺栓塞、眼底缺血等疾病极为常见，微血管堵塞是缺血性血管病的一种极为常见的类型。机体通过纤溶系统、血流动力学冲击及其他清除机制保证微血管通畅，本文重点就吞噬清除微血管栓子机制在其中发挥的作用作一综述。
　　微栓子的来源及分类
　　心律不齐如心房颤动、心脑血管外科手术后、伴有高血压或糖尿病等的老年患者，易产生微栓子，堵塞血管而造成相应供血区组织损伤。微栓子可来源于血液内形成的小血栓、动脉硬化斑块脱落形成的小栓子、心脏外科术后脱落的赘生物。另外，溶栓药物也可能使血管内的大栓子崩解，裂解成很多细小的栓子，在血流动力学的影响下，沿着血流方向，堵塞下游的小血管。对栓子的组成成分研究发现，机体体内的微栓子可以分为以下几类，一类是含有纤维蛋白或血小板为主的栓子，另一类为含有胆固醇晶体、钙盐沉积、细胞裂解物、脂肪、羊水、肿瘤细胞等成分的栓子，后一类栓子对于纤溶系统药物或抗血小板聚集药物不敏感，更容易持续堵塞血管而造成永久性伤害。
　　微栓子的清除机制
　　据目前所了解，清除血栓主要的机制是纤溶系统和血流动力学冲击联合作用的结果。另外，外源性的降纤、抗血小板聚集治疗也起到很重要的作用。上述机制可以清除大部分急性栓子，降纤或抗血小板聚集药物可以预防形成新的栓子，血流动力学的作用可以使血栓被冲散和协助溶解。近来一些学者通过研究发现吞噬清除微血管栓子机制（AP, Angiophagy）也发挥重要作用，指的是微血栓被血管内皮细胞所吞噬并转移出血管壁，到达血管周围间隙进行降解的过程。
　　AP的发现
　　最初发现AP现象的是耶鲁大学的研究者，他们利用双光子显微镜动态观察小鼠大脑皮质的小血管，通过这些小血管观察被注入到小鼠体内的微栓子（8~20μm）的变化。结果发现，血流动力学以及纤溶系统作用可以清除大部分栓子，然而他们意外地发现，内皮细胞有吞噬栓子并且把它转运出血管外的功能，这在既往从来没有被人发现并报道。Grutzendler 等人用血管内皮细胞能表达绿色荧光蛋白（Green Fluorescent Protein， GFP）的转基因小鼠进行研究，用双光子显微镜在活体小鼠大脑皮质的小血管，动态观察注入体内的微栓子。他们发现，微血管发生栓塞后，心脏和大脑中大约50％左右的栓子在1天内被清除，可能机制是纤溶系统或血流动力学的作用。而在栓子堵塞发生后的数小时之内，血管内皮细胞伸出伪足，逐渐地伪足开始包绕堵塞的栓子。经过数天以后，栓子被内皮细胞彻底吞噬，类似于“吸”进血管壁，并且被运到血管周围间隙，形成新的血管重建和周围组织的血流重新灌注。这一现象最早可以发生在栓子栓塞以后1天以内，大部分栓子在4天左右被移出血管外。Grutzendler 进一步研究显示，AP不仅发生在大脑和视网膜，也可以发生在心脏、肺脏、肾脏等，虽然外周血管参与AP的细胞尚不是十分明确。心脏和肾脏AP发生作用的时间窗与大脑相似，但对于肺脏，AP发生减慢，大概发生在栓塞后第6~11天，栓子被转移进入肺泡腔，最后被巨噬细胞降解。可能是因为肺泡吞噬细胞参与了AP，吞噬细胞在吞噬栓子时仍然在血管腔，影响了外渗的速度。而在肾脏，栓子进入肾小管，然后将栓子及组织碎片永久地排除体外。视网膜眼底血管成像也提供了间接的证据，说明AP也同样发生在人类机体，AP可能是一个普遍存在的血栓清除机制。
　　Grutzendler等使用荧光标记的栓子（10-60μm）来注入颈内动脉栓塞的方法，使用高分辨的共聚焦成像技术观察小鼠脑组织，以及用双光子显微镜的方法，来观察脑膜及浅层大脑皮质血栓的变化。他们发现，栓子在堵塞后1~6天之内发生外渗，这一现象发生于>80％的堵塞血管。栓子向血管外移位的速度各不相同，取决于血管位置、栓子的大小和栓子的成分（纤维的栓子外渗的速度在一定程度上大于胆固醇斑块）。大部分的血管能成功地把栓子外渗到血管周围，并且没有带来任何血管内皮细胞和壁细胞损伤。利用双光子显微镜连续观察数周至数月，发现成功再通的血管能够长期存活，血管内皮细胞和壁细胞并不显示出死亡的 迹象。接着他们用组织缺氧标记物哌莫硝唑（Pimonidazole）检查了被微栓子堵塞的血管周围组织缺氧情况，结果发现， 直径10~20μm被堵微血管供血区出现明显的缺氧征象，他们使用原位末端标记（Terminal-deoxynucleoitidyl Transferase Mediated Nick End Labeling，TUNEL）方法半胱天冬酶（Caspase-3）染色显示，缺氧的程度却并不严重到引起神经元细胞坏死的程度，但是缺血局部出现树突、棘突的密度显着降低，这说明突触损伤的阈值是低于神经元死亡的。有意义的是，随着血管吞噬作用发生以后，被堵血管逐渐恢复再通，神经突触的密度逐渐恢复。虽然没有直接证据证明，但是AP形成的血管再通可能对于神经血管单元有着保护作用。 Grutzendler等[2]研究发现，随着年龄的增长，AP功能可能会显着下降，AP功能在>20个月的小鼠显着下降。此外，在这个年龄阶段，堵塞的血管内皮细胞及血管周细胞内频繁出现细胞凋亡因子，说明在这个年龄阶段，大脑更容易受到堵塞血管带来的损伤。这一现象可能是有一些列的因素导致，包括AP功能下降、细胞对缺血缺氧易感性增高等。所以对于老年人来讲，AP功能下降也可能是微血管缺血性疾病好发的一个主要原因。
　　AP可能的分子机制
　　AP确切机制比较复杂，促进血管内皮细胞吞噬作用的诱发因素可能是局部缺氧。既往有研究显示，缺氧是诱发血管内皮表达血管内皮生长因子最强有力的刺激，而血管内皮生长因子可以调节血管内皮细胞局部突出（Protusion）和迁移过程，因此，可以影响血管内皮细胞的发育。除了缺氧因素外，血栓对血管内皮细胞的直接机械挤压，以及血流下降引起的切应力（Shear Stress）下降可以诱发机械敏感反应（Mechanosensitive Response），能够诱发内皮细胞的可塑性。吞噬作用也可以由内皮细胞突起和栓子之间的分子信号传导而介导，这可以通过整联蛋白（integrins）例如内皮细胞上的αVβ3来完成，这是一个黏附分子，能够绑定一些分子，例如斑块内部的纤维蛋白原。如果单纯的胆固醇晶体栓子，其在血液循环中可能会粘上一些纤维蛋白分子，这些纤维蛋白可以促使它们与内皮细胞整联蛋白相结合。
　　AP过程本身可能涉及到细胞骨架重建，在细胞运动和伪足形成的过程中，大量分子参与了细胞骨架动态变化过程中。其中Rho GTP酶是细胞骨架肌动蛋白的关键调节因子，另外，肌球蛋白轻链激酶（Myosin Light Chain Kinase）管理着血管内皮细胞肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用，并且和中性粒细胞的迁移、内皮细胞的收缩，渗透性和活动相关。这些分子可能和内皮细胞吞噬的启动和结束过程有关[4]。栓子如何从血管内被驱逐到血管周围间隙的机制尚不完全清楚，既往研究发现，可能部分解释栓子移动的过程，即内皮细胞壁可以经历一个收缩的过程，同时为栓子外移打开了一个通道，栓子可能是通过一个大的跨膜的孔而移出。另外一种可能即细胞旁通路，栓子通过内皮细胞之间临时断开的链接渗出，类似于白细胞渗出一样。栓子穿透内皮细胞屏障，进入血管外周间隙，血管周围的基质进行重建，外渗的栓子由IV型胶原包绕着，这说明可能是栓子被移出血管进入血管周围间隙以后，组织分泌出IV型胶原包绕血管周围血栓，同时蛋白水解酶对其进行降解，另外， 基质金属蛋白酶（Metal Matrix Proteinase ，MMP）被广泛认为可以降解微血管外周基质，参与血管的重建。有研究者注射MMP抑制剂（SB3CT），他们观察到血管吞噬重建速率显着降低，这说明MMP在血管重建过程中起到很重要的作用。
　　AP缺血性脑卒中转归的影响
　　AP在栓塞的急性期并不发生作用，为了明确血流动力学及纤溶系统在血栓早期的清除作用，Grutzendler等使用了带有荧光纤维斑块的栓子，注入小鼠体内，模拟栓塞过程。然后他们通过量化的方法，计算在不同的时间段内滞留在微血管中血栓的数量。他们惊奇地发现，只有约50％的注入栓子在48h内（直径在20~30μm）溶解后被血流冲走，而大部分栓子在发生6h后仍然堵塞在微血管，而且超过这个时间段，血液内的纤溶系统几乎没有作用，因此，在机体纤溶系统效率低下时，AP可能在脑卒中后微栓子清除后期起到重要的作用。
　　双光子显微镜长时程在体内成像技术可以形象地观察栓子的动态清除过程。在观察到AP可以清除微血管内栓子的同时，也发现AP的一个缺点，内皮细胞为了清除吞噬血栓，伸出的伪足对栓子进行包绕，从而降低溶栓药物与栓子接触，妨碍血流动力学对栓子的冲击，影响栓子的降解速度。联系到临床上溶栓的效果，一般静脉溶栓的时间窗是4.5h之内，超过该时间窗，溶栓效果不理想，除了缺血半暗带对溶栓效果影响外，也可能与AP过程中，内皮细胞对栓子的包绕有一定的关系。这也给血栓治疗提出了思考，最初栓子滞留诱发机体纤溶系统等对栓子进行降解，而在后期，则由血管内皮细胞介导的AP诱导栓子清除，在不同时间窗内，治疗方案可能有差。
　　了解AP的机制及过程，对临床新药研发具有重要的指导意义。将来有可能会找到促进AP过程的药物，来治疗微血管栓塞引起的缺血性病变。而且，了解新药是否会影响AP作用也很重要。例如，MMP抑制剂已经被推荐应用于治疗缺血性卒中，阻止血脑屏障破坏。然而，研究结果显示，MMP抑制剂可能抑制AP，这在理论上将抑制内皮细胞对栓子的吞噬清除，这一现象也解释了为什么MMP抑制剂在脑卒中后长期恢复过程中无效。
　　AP对血管性认知功能障碍的影响
　　有研究结果显示高血压和糖尿病患者的微血管有着显着的病理改变，这些改变可以增加认知功能障碍的风险。另外，房颤或大血管手术后如冠状动脉旁路移植术、颈内动脉内膜切除术或支架植入术后的一些患者，脑内发生的微栓塞可以引起认知功能障碍[9]。鉴于潜在的堵塞血管栓子的异质性，特别是一些非纤维性斑块的栓子，AP在保持血管畅通性中扮演着很重要的角色 。随着年龄的增长，AP的效率逐渐降低，可能是因为年龄的增加可以引起血管内皮细胞及细胞外基质的结构和功能发生障碍，而且在成人大脑中几乎不存在血管再生。对于一些高血压或糖尿病的患者，随着年龄的增长，其血管的迂曲度增加，脑内微血管结构和功能的障碍，理论上可以降低AP的过程。血管吞噬效率的逐渐损害可能导致微血管的渐渐丢失，神经血管单元逐渐损害，逐渐加重的微血管堵塞，最终导致微血管性认知功能损害。
　　总结
　　AP一方面可以吞噬转移微栓子，特别是血液内纤溶系统无法溶解的栓子，另一方面，AP又有阻断栓子与血液内纤溶系统的接触，影响溶栓治疗的效果，因此如何利用好AP的优点，克服其不足是科研工作者需要解决的问题。AP是否成为血栓相关疾病下一个新的治疗作用点，研究者还需寻找出新的策略以应对AP对血栓的双重作用。特别对于一些老年患者，微血管堵塞在卒中和血管性认知功能损害的发病中都起到很重要的作用，如何克服这类患者AP功能下降所带来的不利影响，也是亟需研究的问题。在栓子发生的新近数小时之内，如何有效地抑制AP可能对临床有益，因为此时栓子可能被纤溶药物以及血流动力学的作用更快地清除，而在栓子发生的后期，如何提高AP，可能对于增加微血管再通及重建组织灌注起到很重要的作用。目前，对于AP的了解仍然是十分肤浅的，其作用的细胞及分子机制仍然是我们需要进一步研究的内容。