预后淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一。由于对放化疗都比较敏感，淋巴瘤患者的存活率已大为提高。符合线路单光子发射计算机断层显像 (符合线路SPECT，又叫SPECT/PET) 在临床肿瘤学中应用广泛，它以18氟标记的脱氧葡萄糖（18F－fluorodeoxyglucose,18F－FDG）作为正电子显像剂，是一种分子水平的功能性显像技术。SPECT/PET较常规B超、CT、MRI更敏感、准确、全面，在淋巴瘤的疗效的判断、指导治疗、预后的估计等方面，显示出比常规的影像检测手段的优越性，得到了愈来愈多的重视。本文回顾了我院70例淋巴瘤患者83例次SPECT/PET检查情况，以分析其在淋巴瘤患者治疗早期及治疗后疗效评价方面的作用。

　　资料和方法

      1、临床资料

      1998年5月－2008年11月在我院经手术或穿刺活检组织病理证实的70例淋巴瘤患者,共进行83次SPECT/PET显像。患者男38例,女32例,中位年龄49（17～81）岁。非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma ,NHL）患者57例，霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma ,HL）患者13例。患者治疗前Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期11例,Ⅲ～Ⅳ期59例；A组46例，B组24例。

　　2、方法

      美国ADAC公司生产的VertexPlusEPIC MCD/AC SPECT/PET进行代谢显像。18F－FDG由中国原子能科学研究院核素所提供，放化纯>95％。18F－FDG注射前禁食至少4小时，空腹血糖<7.9mmol/L。注射显像剂前安静休息15分钟。静脉注射18F－FDG 129.5～168.5Mbq后，静卧1小时，排尿后进行显像。SPECT/PET采集显像，每个床位采集均包括发射采集和透射采集。各床位重叠30％～50％。影像经2次迭代法处理和重建并获得衰减校正（AC）和非衰减校正（NOAC）影像，显示横断、矢状、冠状和三维立体影像。

　　3、检查结果判断

　　检查结果进行定性分析和定量分析。定性分析又叫目测法，指所有影像包括X线胶片、计算机荧光屏二维和三维立体重建图像均至少由两位有经验的核医学科医师同时阅片，判断是否存在异常18F－FDG的摄取。正常部位（脑、心脏、胃肠道、肾脏和膀胱等）以外出现异常18F－FDG摄取增高判断为恶性病灶。定量分析又叫比值法，指计算肿瘤与正常组织的放射性计数比值（T/NT）。即在经过处理的18F－FDG影像上，用计算机勾划出感兴趣区（ROI）技术，在可疑肿瘤病灶部位与对侧相应或邻近正常组织部位各勾划出ROI，并计算可疑肿瘤组织与其对侧或邻近正常组织（本底）的摄取比值（T/NT）。T/NTR2.0考虑为恶性病变。

　　4、诊断和分期标准

　　全部患者病理诊断由北京大学第一医院病理科参照WHO 2001年血液淋巴瘤诊断标准诊断。临床分期参照Ann Arbor分期标准。

　　5、疗效评价标准

　　应用无进展生存期（Progression-free Survival, PFS）及总生存期（Overall Survival, OS）作为随访指标，评价治疗效果。PFS定义为从诊断到疾病进展、复发或疾病相关死亡的时间。OS定义为从诊断到疾病相关死亡的时间。

　　6、统计方法

　　应用SPSS 13.0软件进行统计学处理分析。预后因素的单因素分析采用生存分析Kaplan-Meier方法；组间比较采用Log rank检验。以P＜0.05为差异的统计学意义。

　　结果

       1、SPECT/PET代谢显像对化疗早期疗效评价共40例患者在化疗2－4周期后行SPECT/PET检查，其中化疗2周期后5例，化疗3周期后2例，化疗4周期后33例。检查均在化疗结束后5－16天（中位时间9天）进行。14例患者检查结果阳性，其中10例患者随访1－15月（中位时间3月）疾病进展或复发，6例患者随访6－35月（中位时间16月）死亡。26例患者检查结果阴性，其中4例患者随访11-25月（中位时间15月）疾病进展或复发，1例患者随访12月死亡。

图1 化疗2－4次后SPECT/PET结果的无进展生存曲线

　　 化疗2－4次后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为5.5月和15.5月，1年/2年的无进展生存率分别为25％/12.5％和88.2％/66.8％，两组之间有显著性统计学差异（P<0.001）(图1)。

图2 化疗2－4次后SPECT/PET检查结果的总生存曲线

　　化疗2－4次后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位总生存期分别为12.5月和17月，1年总生存率分别为28.8％和94.1％，两组之间有显著性统计学差异（P＝0.003）（图2）。

　　2、SPECT/PET代谢显像对化疗结束后疗效评价

　　共43例患者在全部治疗（包括化疗、放疗和骨髓移植）结束后行SPECT/PET检查。检查均在治疗结束后4－30天（中位时间11天）进行。10例患者检查结果阳性，其中7例患者随访2－27月（中位时间10月）疾病进展或复发，5例患者随访8－42月（中位时间19月）死亡。33例患者检查结果阴性，其中5例患者随访13-48月（中位时间32月）疾病进展或复发，2例患者随访33-35月(中位时间34月)死亡。

图3 治疗结束后SPECT/PET结果的无进展生存曲线

　　 治疗结束后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位无进展生存期分别为10月和23月，1年/2年的无进展生存率分别为46.7％/23.3％和92.4％/83.2％，两组之间有显著性统计学差异（P<0.001）（图3）。

图4 治疗结束后SPECT/PET检查结果的总生存曲线

　　治疗结束后行SPECT/PET检查结果阳性者和阴性者中位总生存期分别为17月和27月，1年/2年/3年总生存率分别为90.0％/60.0％/40.0％和100％/100％/82.5％，两组之间有显著性统计学差异（P＝0.001）（图4）。

　　讨论

　　淋巴瘤是血液系统的恶性肿瘤，发病率有逐年增高趋势，全世界有患者450万以上。目前，CT和超声作为淋巴瘤分期和随访的常规影像学方法，对小病灶、早期局限病灶检出率较低[2]，对治疗后残余肿瘤灶、瘢痕组织、肿瘤复发的鉴别及再分期有一定局限性[3]。SPECT/PET的示踪剂18F―FDG是葡萄糖类似物，能被细胞膜上的转运蛋白摄取，在细胞内通过己糖激酶作用磷酸化生成6－磷酸脱氧葡萄糖，但不能继续沿葡萄糖代谢途径向下代谢。同时由于6－磷酸脱氧葡萄糖带负电荷，不能自由通过细胞膜，加之心肌、脑、肿瘤细胞内葡萄糖－6－磷酸酶催化6－磷酸脱氧葡萄糖脱磷酸作用微弱，因此，注入体内的18F―FDG最终以6－磷酸脱氧葡萄糖的形式滞留在细胞。SPECT/PET反映肿瘤局部代谢情况，检测的是疾病的生物学特征，是一种高效、无创的功能性显像技术，在淋巴瘤的早期诊断和准确分期、指导治疗、疗效的判断、复发和预后的估计等方面，显示出比常规的检测手段的优越性。

　　现代医学化疗、放疗相联合的治疗手段已经大幅提高了淋巴瘤患者的远期生存率。但是长期的随访显示，治疗也带来了许多严重的远期不良反应，包括心肺疾病和第二肿瘤。一项对早期HL患者的15年追踪调查研究显示，治疗相关死亡率甚至高于疾病相关死亡率。为了减少治疗的远期不良反应，治疗方案应当更加个体化。淋巴瘤治疗的趋势是预后危险因素相依赖的治疗模式，在降低治疗剂量、提高患者生活质量、减少远期复发率和死亡率之间达到平衡。 

　　预后危险因素相依赖的治疗模式有赖于尽早的、可靠的预后分层体系。现有的淋巴瘤预后分层中最常用的是国际预后指数（International Prognostic Index ，IPI），HL患者的IPI包括年龄、性别、分期、血红蛋白、淋巴细胞、白细胞、白蛋白水平，NHL患者的IPI包括年龄、分期、结外累及部位数、生活状态、血清LDH水平。所有现有的预后危险因素中，都没有涉及患者对治疗的反应，而患者对治疗的反应很可能是最重要的独立危险因素。目前，对肿瘤患者疗效的评价主要是以治疗后肿瘤的大小作为参考，但与组织代谢活性相比，治疗有效时，治疗引起的局部组织形态变化表现滞后于肿瘤细胞死亡，并且，常规的X线摄片、CT、超声或MRI等解剖学检测技术并不能很好地区分治疗后残存的活肿瘤组织与治疗后的纤维化、瘢痕或坏死组织。然而，通过反映功能、代谢变化的SPECT/PET 18F-FDG 显像技术，观察18F-FDG再摄取与否以及摄取量的多少，就能较为准确的反映出淋巴瘤的治疗效果。2004年Friedberg等[5]报道22例HL患者在化疗3周期后行18F－FDG显像，5例阳性，17例阴性。在中位时间为24月的随访中，5例结果阳性的患者中4例疾病进展，而17结果阴性的患者只有2例进展。在另一个包括121例NHL患者（其中75例弥漫大B淋巴瘤患者）的研究中，评价化疗2－3周期后18F－FDG显像的作用。所有患者的中位随访时间是24.4个月。检查结果阴性的患者5年的无进展生存期是88％，而阳性者为16.2％[6]。Hutchings等[7]在一项中位随访时间大于3年、包含85例HL患者的回顾性分析中指出，化疗2－3周期后行18F－FDG代谢显像对预后有很强的阳性和阴性预测价值，并且独立于其他已知的预后危险因素。Kostakoglu等[1]研究评价了30例淋巴瘤患者治疗前和第1周期化疗后18F－FDG摄取情况，15例患者化疗1周期后阳性，其中13（87％）患者复发或持续不缓解。18F－FDG显像结果阴性高度预示着疾病缓解，在中位时间为19个月的随访中87％患者完全缓解。23例患者在全部化疗结束后再次行18F－FDG显像检查，但假阴性率（35％）较高，对预后的敏感性和阳性预测值降低，因此与无进展生存率的相关性不及第1周期化疗后检查。

　　治疗早期评价的一个最为关键的问题是及时准确地判断肿瘤的缓解、稳定还是进展，这样可以及时发现那些对常规化疗方案不敏感的患者，改用更强的化疗方案或增加放疗；对治疗敏感的患者，可以避免过度治疗和由此带来的毒性反应，改善预后。实验证明，那些对治疗起效快的患者能取得较长期的缓解[8]。本研究中，化疗早期（2－4周期后）40例患者进行SPECT/PET检查，24例患者结果阴性，表示他们的肿瘤细胞对化疗药物有很好的敏感性，他们中只有4例在随访中进展，1例死亡。16例检查结果阳性的患者中10例进展，6例死亡。化疗早期SPECT/PET检查结果阴性和阳性患者的中位PFS分别是15.5月和5.5月，中位OS分别是17月和12.5月，均有显著统计学差异。化疗早期SPECT/PET检查结果阳性是淋巴瘤患者预后不良的重要危险因素。

　　化疗后的炎症反应导致FDG高摄取，而化疗的“抑顿”效应导致肿瘤细胞对FDG摄取减低，这些都影响18F－FDG显像结果的准确性。18F－FDG显像检查的时间与化疗后间隔越长，准确性越高。另一方面，治疗早期需要尽快行18F－FDG显像检测，评价治疗反应，指导下一步治疗。故治疗早期18F－FDG显像检查的时间，应选择在上一周期化疗结束后，下一周期治疗即将开始时。

　　获得完全缓解是治愈淋巴瘤的一个必要条件，完全缓解的患者比部分缓解的患者可获得较长的无进展生存期。本研究中，全部治疗结束后43例患者进行了SPECT/PET检查，33例患者结果阴性，表示他们病灶处没有SPECT/PET可检测出的残余肿瘤，他们中只有5例在随访中进展，2例死亡。10例检查结果阳性的患者中7例复发，5例死亡。治疗结束后SPECT/PET检查结果阴性和阳性患者的中位PFS分别是23月和10月，中位OS分别是27月和17月，均有显著统计学差异。治疗结束后SPECT/PET检查结果阳性是淋巴瘤患者预后不良的重要危险因素。

　　化疗早期及治疗后SPECT/PET检查结果和预后的高度相关性，可用于指导预后危险因素相依赖的治疗。化疗早期SPECT/PET检查结果阴性的患者，只需要接受标准方案的治疗，而没有必要给予额外治疗。化疗早期检查结果阳性的患者，特别是同时合并其他危险因素时，预示很高的进展、复发和死亡风险。全部治疗后SPECT/PET检查结果阴性的患者，没有必要接受进一步治疗。而治疗结束后检查结果阳性的患者，在排除“假阳性”后，要考虑继续治疗。