生命科学是20世纪发展最为迅猛的学科之一,已成为自然科学中最为引人注目的领域,其中干细胞(stemcells)的研究更是近几年的研究热点。对干细胞研究有助于人类认识的生长、分化,生物的发育机制等生命的基本规律,对生物学和人类生命健康有重大意义,正因为如此,1999年末美国Science杂志公布的十大科学成果评选中,“干细胞研究的新发现”荣登十大科学成果之首。
干细胞是进化适应过程中集体保留下来的一部分未分化的原始细胞,具有自我更新能力和多向分化潜能的特点。在胚胎和成熟组织中存在此类细胞,前者称之为胚胎干细胞(EmbryonicStemcell),后者则称之为组织干细胞(SsmaticStimcell).最近研究表明,成年动物的组织和器官中普遍存在干细胞,对其损伤后的修复和再生起着关键性的作用,亦为利用成体干细胞治疗疾病提供了可能。
原位肝移植是目前治疗终末期肝病的最理想的方法,但缺乏供体、手术费高昂和长期使用免疫抑制剂等因素阻碍了其推广。目前干细胞研究已在医学领域取得了令人瞩目的成就,也为终末期肝病的治疗提供了新思路。骨髓干细胞可以横向分化为干细胞而没有细胞融合,且分化后为功能完备的干细胞。Crosby等在临床骨髓移植后,采用免疫荧光标记法探测到干细胞可以分化成卵圆细胞、肝细胞、胆管细胞。应用骨髓干细胞治疗疾病较传统方法具有很多优点:取材容易,体外培养、传代及扩增容易,直接取材于患者本人,安全性高,没有异体排斥反应,并且避免了胚胎肝细胞研究的伦理学争论,故临床应用前景非常突出。由于骨髓干细胞有很强的可塑性,在生理或病理的情况下可能被“征募”到循环中参与远处多种组织的再生,但这种“自发”的“征募”作用较弱,人们想到用骨髓干细胞动员剂将骨髓干细胞“驱赶”到外周血中,从而使外周血干细胞得到治疗数量,利用肝细胞“自发”的向损伤组织“归巢”,并在特定的组织为环境作用下分化为受损组织细胞的特性,达到修复缺血损伤的作用。目前,被国际上批准使用与骨髓干细胞动员的动员剂有干细胞因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等。
研究发现,骨髓干细胞不仅可向多种组织细胞分化,表现出很强的可塑性,而且还存在广泛的迁移现象。2001年,wright等通过构建一对连体小鼠共同分享一套循环,发现骨髓干细胞不仅大量存在于骨髓中,而且可见部分细胞进入到外周血循环,在骨髓及外周血之间活跃地迁移。并且当机体在应急、损伤、药物(如干细胞动员剂)等作用下,外周循环中的干细胞数量可明显增加,即干细胞的动员(mobilization),目的可能是促进组织修复。Orlic等报道在心肌梗死模型小鼠中,联合应用干细胞因子(stemcellfactor,SCF)和粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)动员干细胞进行治疗,发现动员剂可提高外周血干细胞数目增加正常量的250倍。同时,由试验表明干细胞有向损伤组织迁移的特性,即干细胞的归巢(homing),Helmuth形象地称之为“干细胞听到损伤组织的召唤“。组织损伤时存在炎症反应,可表达多种趋化因子如白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白、肿瘤坏死因子等,同时血管内皮细胞多种黏附分子表达上调等一系列微环境的改变,可能是干细胞归巢的始动因素,那么对于受损的肝脏,通过动员骨髓干细胞以提高外周血干细胞数量,是否存在干细胞归巢数量的增加?
目前国内外在心肌梗死领域应用骨髓干细胞进行治疗的报道较多,既往的研究认为骨髓干细胞在心肌梗死后能迁移到悉尼受损部位,在心脏环境中分化为悉尼细胞核徐冠内皮细胞,参与坏死袭击组织的再生。但美国华盛顿大学Field等赫斯坦福大学医学院Balasm等研究认为,骨髓干细胞最终不能分化为新的心迹细胞,但可促进受损组织的新生血管形成,心肌梗死患者可能收益于此。而血管内皮祖细胞(EPC)是成熟血管内皮细胞的全体细胞,属于干细胞群体。有学者从骨髓及外首血中分离到内皮祖细胞,体外诱导分化可表达内皮细胞特征性的抗原,提示内皮祖细胞不但村与骨髓,也存在于外周血。在动物实验中,已证实一直体外培养扩增的EPC可以有效增强缺血组织的血管再生和侧枝循环。由此我们设想,骨髓干细胞动员,也包括了促进血管内皮祖细胞的动员,即有可能促进受损肝组织的血管修复或血管再生,并进一步预防肝纤维化,改善肝功能。
相关文章