乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）感染是严重的全球性危害，全球60亿人口中，约20亿人有HBV感染，3。5亿人为慢性HBV感染，其中25~40％最终将死于肝硬化或肝细胞癌，15~20％有病毒活跃复制的慢性乙肝病人在5年内发生肝硬化，而慢性肝硬化病人的5年生存率仅为55％。乙肝病人发生肝细胞癌的危险性较非乙肝病人升高了200倍[1。1]。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键已成共识。

　　1、抗病毒治疗适应症及其新发展。

　　1．1观点一：以美国肝病研究协会（AASLD）指南为代表观点[1。2]：抗病毒决策应以循证医学为依据。Lok为代表的学者认为，在选择或更改抗病毒方案时，虽然不应忽视新资料、新信息，但最重要的是以现有临床证据所具有的循证医学质量为依据。这类指南充分体现了循证医学原则，因而对抗病毒治疗决策具有权威性指导意义。这类指南也非全无瑕疵。首先，其对HBV感染抗病毒治疗的限制因素过多，使得那些有可能从最新抗病毒策略中获益的患者被拒绝治疗，以致有关专家呼吁不应拘泥于指南的条条框框。

　　1．2观点二：一Dieterich为代表的学者观点[2.1]：认为抗病毒决策应当以患者所能获得的最大生物学收益为依据，认为抗病毒治疗最大的生物学收益应当使HBV完全抑制后对肝损害及原发性肝细胞癌（HCC)的预防效应。因此，HBV感染的首要治疗目标是积极、彻底的抑制病毒复制。对于HBsAg阳性、HBVDNA阳性的患者，不论HBVDNA和ALT水平如何，均应设法使HBV得到完全抑制，而不是抱着“等等看”的态度，消极等待病毒滴度升高、肝功能损害甚至失代偿、HCC发生后再给于治疗。

　　1．3两种观点之异同两者对于患者的根本利益是一致的，都希望合理应用抗病毒策略获得理想的防治效果。只不过对证据解读及病人收益等问题的视角又说不同，因而处理意见也可能存在差异。对于ALT升高的慢性乙型肝炎(CHB)，两者处理意见基本一致。但对于HBVDNA阳性、ALT持续正常的HBV携带者，指南侧重于防治肝炎活动，不推荐给与抗病毒治疗，因为：

　　①此时HBV不引起肝功能明显损害；

　　②宿主对HBV处于免疫耐受状态，对IFN应答很差，难以有效获得病毒抑制和HBeAg/抗-HBe血清学转换；

　　③核苷类似药物难以彻底清除HBV，长期治疗反有可能致耐药和激发肝损害。而Dieterich侧重于预防HCC,倾向于给与抗病毒治疗，因为HBV的持续存在很可能引起肝炎活动、肝硬化甚至HCC;另外，病毒基因向宿主染色体的整合、病毒变异、HBsAg的反式激活作用等可激活癌基因和/或抑制抑癌基因的表达，可不经肝炎活动或肝硬化而直接发生HCC。因此，临床上需要根据具体情况与患者共同商定，追求适合不同患者的最大“收益/代价”比。

　　2、对几种抗病毒参考指标的新观点

　　2．1丙氨酸氨基转移酶（ALT）血清ALT升高常反映肝细胞损伤，提示患者对HBV存在一定的免疫，有可能对抗病毒治疗产生较好应答。几乎所有的指南均推荐对CHB的抗病毒治疗需以肝病活动为基础[3]，尤其是ALT超过2倍正常上限（ULN）且HBVDNA水平超过105拷贝/ml时。但最近研究发现，。约20~30％所谓ALT正常的HBV携带者，其肝脏存在中度甚至重度坏死性炎症，少数患者经肝活检证实存在显著肝纤维化[4]。此外，ALT升高因素除了病毒因素以外还有酒精、药物、自身免疫等绪因素。所以认为：ALT正常不等于无肝组织炎性损伤，有的学者甚至提出：，ALT不应作为抗病毒治疗的判断指标。

　　2．2HBVDNA载量HBVDNA滴度在基线水平与肝硬化的发生相关，与HCC发生率之间呈现“剂量-效应关系”。HBVDNA水平达104~105/ml以上者发生HCC的危险比高达2.6；小于104拷贝/ml者有HCC高发倾向，但无统计学意义[5]。认为HBVDNA对人体来说存在“安全域值”，支持根据HBVDNA界值来鉴别需要抗病毒治疗者。然而，Dieterich并不完全赞同这种解读，不能认为HBVDNA低水平（小于105~104拷贝/ml）的感染者一定不会出现HBV相关的HCC。只要体内能检测到HBVDNA，尽管其水平低，也应给于适当的抗病毒治疗[2.2]，以使发生HCC的可能性减至最小。

　　2．3HBV基因型我国常见的是B和C基因型，可作为预测抗病毒治疗的非特性参考指标，而不能作为抗病毒治疗的决策依据。

　　2．4HBeAgHBeAg阳性时，HBVDNA一般也呈阳性且多见高低度，提示病毒复制活跃。HBeAg阳性本身可使HCC的发生危险升高60倍[6]。HBeAg阳性是抗病毒治疗的指征，至少应当坚持到HBeAg发生血清学转换。另一方面，应当注意HBeAg阴性是是由于免疫清除，还是前C基因G1896A终止突变等所致的HBeAg无表达。后者是抗病毒治疗的对象。

　　2．5HBsAgHBsAg时HBV不可缺少的结构蛋白，除非HBVDNA完整地S基因整合入宿主肝细胞的染色体DNA并随着后者的复制、转录、表达而表达，否则毫无疑问，HBsAg的清除使CHB最佳的治疗终点。

　　2．6宿主因素及环境因素年龄大小可提示HBV感染的时长及可能的免疫状态。在年轻时称“HBV携带状态”的人，到中年后发生“慢性肝炎”或“肝硬化”甚至发展成HCC。男性病人发生HCC的危险性远远高于女性病人。提示：性别因素和环境因素及年龄因素参与乙型肝炎的转归。

　　3、抗病毒治疗药物的新认识

　　3．1关于核苷类药物核苷类药物目前上市的又拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦。此外，替比夫定即将上市。最早上市并临床应用的拉米夫定在乙型病毒性肝炎的治疗上显示出前所未有的效果，但逐渐出现的耐药突变（rtM204V/I及rtM180V/I等）、停药后反弹效应引起了肝炎治疗上尚未解决的难题。目前也发现阿德福韦相关突变rtN236T。目前认为，拉米夫定耐药突变引起的病毒复制及病情反弹后，若以阿德福韦进行补救，应同时继续应用拉米夫定，以防止增加阿德福韦德耐药性；若以恩替卡韦补救，应停用拉米夫定，以减少恩替卡韦耐药性的危险[7]，因为两者存在一定程度的交叉耐药。其次是治疗疗程。核苷类药物能显著抑制HBVDNA复制，长期应用不仅减轻肝脏炎症，还可能逆转肝纤维化，减少肝功能衰竭和HCC的危险。因此，认真权衡“收益/代价”比的基础上，根据不同患者的具体病情作出长疗程，联合或序贯治疗。

　　3．2关于干扰素治疗。目前应用于临床的有；干扰素a-2b(IFNa-2b)聚乙二醇化干扰素a-2a(PEG-IFN-2a)。干扰素的最佳选择应是肝炎处于活动期、病毒感染时间短、女性、基因行为B型、尤其是HBVDNA低水平复制，这些有利于提高干扰素的疗效。而HBVDNA高水平复制、有家族聚集性或母婴垂直传播者、或病毒感染时间长、基因行为C型者，干扰素的效果较差。目前单用干扰素的效果并不十分理想，却存在一些副作用，所以需要医生在对患者的所有资料进行详细全面的综合分析后做出正确的治疗决策。切忌片面性和短期急功近利的不负责任的态度，这样既增加了患者的负担，又使有限的医疗资源造成浪费。

　　3．3关于联合用药。研究显示，拉米夫定联合PEG-IFN，较之单独使用PEG-IFN，其HBeAg/抗HBe血清学转换及ALT复常率并未显示出特别的优越性。但是，初始治疗即以拉米夫定联合PEG-IFN、阿德福韦或替比夫定，一年后耐药率仅为2~5％，而单用拉米夫定得耐药率为15~30％[8]。看来，联合用药的主要好处在于降低耐药率，不过联合用药可引起多要耐药。

　　4、慢性乙肝康病毒治疗展望：对慢性HBV感染者应当进行积极的抗病毒治疗是一个基本共识。，但国内相当一部分医务人员和群众仍将“保肝”“降酶”作为治疗的主流，这是认知上得很大的误区。长期的抗病毒药物必须具备不蓄积，长期使用安全低毒，有很好的经济承受能力和良好的耐受性。我们应积极寻求新型的抗病毒药物，制定合理的治疗方案，坚持联合治疗和个体化治疗，长期用药和间断反复用药结合，把病毒抑制到最低水平，积极预防和治疗，以使发生HCC的可能性减至最小。开发新型的抗病毒药物，取得长期应用安全、耐受性好、经济适应性强，不会造成病毒变异、病情反跳，不会引起药物依赖，能够耗竭CCC-DNA，已取得稳定、持久的远期疗效。此外，特异性免疫治疗如树突状细胞、细胞因子等也是今后研发的重点。