红斑狼疮患者妊娠p用药和哺乳的问题

作者：北京协和医院 张奉春 刘俊涛 宋亦军 陈华 蒋颖

来源：中国医学论坛报 日期：2011-06-09

　　患者女性，35岁。患系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮肾炎（LN）、高血压8年，外院曾予大剂量泼尼松联合环磷酰胺治疗病情好转，近1年余长期服用泼尼松（15
mg/d）。既往流产3次，分别为孕4周余、孕34周余和孕19周余，外院行胎盘病理检查示胎盘灶性梗死。本次妊娠，于孕15周+1天在我院首次就诊，自述尿中泡沫多，余无不适。血压140/100
mmHg。查尿蛋白（++），24小时尿蛋白定量1.61
g；血常规、肝肾功能、补体、抗双链DNA（dsDNA）抗体正常；抗核抗体（ANA）1:320阳性（斑点型），抗SSA抗体阳性，抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体阳性。诊为“SLE、LN、抗磷脂抗体综合征”。武汉协和医院风湿免疫科沈凌汛

　　鉴于患者病情控制较差，继续妊娠风险大，建议中止妊娠，积极治疗。充分交代病情后，患者及家属仍坚持要求继续妊娠。遂调整治疗方案为：泼尼松40mg/d共4周后缓慢减量、羟氯喹
400
mg/d、人免疫球蛋白每月1次静脉注射20g、阿司匹林联合低分子量肝素，以及积极降压治疗。每月随诊1次，定期评估病情活动性，并同时进行定期产科随诊。患者病情稳定，监测尿蛋白
（+）～（++），胎儿发育稍迟缓。　　孕28周+4天时，患者出现尿蛋白（+++），24小时尿蛋白定量＞3g，无浮肿等不适症状；补体水平下降，余化验检查大致正常。考虑LN病情活动，继续妊娠风险极大。与产科、儿科等协商后，于29周+1天行剖腹产，活产1男婴送入新生儿重症监护室（ICU）。
　　产后，患者继续阿司匹林联合低分子量肝素治疗
2周，然后长期服用阿司匹林。采用人工哺乳，加大泼尼松用量至60mg/d共4周后逐渐减量，联合环磷酰胺静脉注射治疗。
　　产后半年随访，患者无明显不适症状，24小时尿蛋白定量降至0.53
g。其子在新生儿ICU住院7周，生长发育良好。
　　由上述病例可以看出，狼疮患者妊娠过程中常面临疾病活动、流产或早产等各种风险，而为控制各种异常所需药物的甄选亦应十分谨慎。为助广大医师看护此类患者顺利完成妊娠与分娩，本报特邀北京协和医院风湿免疫科及妇产科专家联合，从避孕到分娩阐述狼疮患者妊娠的5个常见问题。

　　问题一：处于疾病活动期的狼疮女性患者如何避孕？

　　避孕套最安全 避孕套是狼疮患者首选避孕工具，无论男用还是女用避孕套都是安全有效的避孕方法。

　　慎重使用口服避孕药

　　有文献报告，口服避孕药可增加狼疮患病风险并可导致狼疮患者疾病（尤其是LN）活动的发生。此外，狼疮患者{尤其是抗磷脂抗体阳性者，约50%的狼疮患者该抗体阳性）血栓栓塞性疾病发生率较高，而含雌激素的口服避孕药可使血栓栓塞性疾病的发生率升高。故狼疮患者应谨慎使用口服避孕药。
　　狼疮多发生于青春期和育龄期女性，故推测性激素可能在狼疮发病过程中起重要作用。美国一项全国性研究（SELENA）评估了雌激素在狼疮患者中的安全性。183例病情稳定的绝经前狼疮患者（抗心磷脂抗体阳性或狼疮抗凝物滴度中度升高者除外）被随机分为口服含低剂量雌激素的口服避孕药组与安慰剂组，共计1年。结果显示，口服避孕药组患者的狼疮活动或严重狼疮活动并未增加，而安慰剂组却有更多的LN活动。但SELENA的试验结果并不意味着所有狼疮女性均可使用口服避孕药。对于病情不稳定、处于抗磷脂抗体所致高凝状态、伴肾病综合征或既往有血栓形成史的女性，应禁用口服避孕药。

　　单一孕激素避孕应预防骨质疏松

　　在禁用口服避孕药的几十年中，妇产科和风湿免疫科医师对此类患者尝试应用了单一孕激素避孕的方法并积累了一定经验。鼠模型研究显示，孕激素对狼疮活动无不良影响。但由于有突破性出血的问题，女性对口服黄体酮的接受程度较差。
　　Depo-progesterone是一种长效孕酮，使用简便（每3个月注射1次），但长期使用具有增加骨质疏松的风险，美国食品与药物管理局（FDA）建议使用该药不应超过2年。当狼疮患者使用depo-progesterone超过2年后，则每年应进行骨密度检查以监测是否有骨量减少，并应补充维生素D和钙剂。
　　宫内节育器的应用经验较少
由于老一代宫内节育器（IUD）可增加感染风险，故狼疮患者使用IUD的经验有限。
　　对于仅有一个性伴侣且除小剂量泼尼松外没有使用其他免疫抑制剂的狼疮女性，可使用新一代IUD。但有报告显示，在放置IUD后，患者可出现严重狼疮活动，且在取出IUD前疾病持续活动不缓解。

　　问题二：何时是狼疮患者的最佳妊娠时机？

　　问题三：狼疮患者妊娠期间及哺乳期可使用哪些药物？

　　多数狼疮患者需要长期服用激素甚至免疫抑制剂以维持病情缓解，妊娠期间常有病情活动，并且停用药物可能加重病情活动。
　　部分药物有明确致畸作用，禁用于妊娠；部分药物有潜在致畸作用，须权衡母体和胎儿的风险和获益；许多药物没有明确致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期间，狼疮患者应使用相对安全的药物，以免造成胎儿畸形。

　　非类固醇类抗炎药

动物试验表明，非类固醇类抗炎药可导致膈疝、室间隔缺损等胎儿发育异常发生率升高。一项临床研究提示，妊娠头3个月应用阿司匹林和其他水杨酸类药物可增加膈裂发生率，但更大规模的临床研究未得出相同结论。美国与欧洲等国进行的数项、总计10万例研究对象的试验表明，妊娠早期应用阿司匹林（剂量非特异性）和非选择性环氧合酶（COX）抑制剂不增加胎儿先天畸形发生率。因此，在妊娠早、中期可继续使用非选择性COX抑制剂。
　　临床研究表明（研究对象超过1万例），在妊娠中后期服用60～80
mg/d阿司匹林对胎儿肾功能、凝血功能、肺动脉、动脉导管均无任何影响。但选择性COX抑制剂的安全性则缺乏有力的数据支持，妊娠期间应尽量避免使用。

　　糖皮质激素

在各种剂型的激素中，泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙在胎盘内可被转化为无活性物质，仅有不到10%的活性药物进入胎儿血循环，理论上不足以产生不良反应；倍他米松和地塞米松不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育。临床研究表明，妊娠早期使用氢化可的松或泼尼松者子代唇裂发生率增加（自0.1%升至0.3%～0.4%），但总发病率很低。总体认为，糖皮质激素并不具有致畸作用。
　　当激素用量超过泼尼松10
mg/d时，可能增加先兆子痫、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率。激素对胎儿宫内发育的影响仍存争议，大剂量激素可能导致新生儿白内障和肾上腺抑制，因此妊娠期间应尽可能维持最小剂量。长期使用激素的患者分娩时推荐使用应激剂量氢化可的松。

　　氯喹和羟氯喹

　　动物试验显示，大剂量（250～1500 mg/kg）氯喹对胎儿有毒性。临床研究（共计数百例研究对象）表明，妊娠早期每日应用250
mg氯喹或200～400 mg羟氯喹治疗并不增加先天畸形发生率，但更高剂量则存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期间使用羟氯喹可降低狼疮病情活动风险。

　　环磷酰胺

妊娠期间使用各种剂量的环磷酰胺对人和各种试验动物均有明显致畸作用（Ⅲ级），因此妊娠期禁用该药。妊娠早期用药会导致脑、颜面结构、肢体、内脏器官的广泛畸形，中晚期用药则可引起胎儿生长受限、造血抑制和神经系统发育受损。妊娠前用药不增加胎儿畸形和流产发生率，停药3个月后可妊娠。

　　甲氨蝶呤和来氟米特

　　两者干扰叶酸代谢，影响中枢神经系统和骨骼发育，禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停药3个月以上可妊娠；因存在肠肝循环，来氟米特的排泄期长达2年，服用考来烯胺可缩短至6个月。

　　硫唑嘌呤

　　动物试验表明，4～13倍治疗量的硫唑嘌呤可导致胎儿骨骼缺陷和多种畸形；但临床研究显示，硫唑嘌呤并不会引起胎儿先天畸形增加和儿童期免疫功能异常。
　　研究示，当硫唑嘌呤使用剂量超过2
mg/（kg・d）时，胎儿可出现一过性无症状染色体异常、一过性淋巴细胞减少及严重免疫和骨髓抑制。因此，在妊娠期可应用硫唑嘌呤，但不应超过上述剂量（Ⅱ级）。

　　吗替麦考酚酯

　　非对照的临床分析发现，应用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者流产率达26.3%，活产胎儿中先天畸形率高达47.6%，故禁用于妊娠女性（Ⅲ级）。妊娠前应停药至少6周（Ⅳ级）。

　　环孢素

　　动物试验表明，环孢素 10 mg/（kg・d）的剂量对胎儿无影响，而25～100
mg/（kg・d）则可能出现胚胎毒性。
　　在临床试验中，环孢素治疗组胎儿先天畸形、早产和低体重发生率与普通人群无差异；但在出生后1～12年，16%的儿童会出现早熟和智力发育迟缓。因此，推荐在妊娠期间维持使用环孢素A的最低有效剂量（Ⅰ级）。

　　生物制剂

　　动物试验未发现生物制剂具有胚胎毒性或致畸性，但目前有关抗肿瘤坏死因子拮抗剂和抗CD20抗体等生物制剂在妊娠期使用安全性的数据仍缺乏，因此推荐妊娠前停用此类药物。

　　哺乳期用药

　　激素在乳汁中分泌量极少，哺乳期间使用中等量激素是安全的（Ⅱ级）。如果用量大于40
mg/d，则推荐服药4小时后再哺乳。目前尚缺乏地塞米松和倍他米松相关研究数据。
　　多数非类固醇类抗炎药、氯喹和羟氯喹在乳汁内的含量很少，哺乳期用药未发现明确不良反应。环磷酰胺可经乳汁分泌，有报告提示其可抑制婴儿造血功能，因此不推荐哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环孢素在哺乳期的安全性未达成共识。来氟米特、吗替麦考酚酯及新型生物制剂在哺乳期用药的影响尚不明确。

　　问题四：狼疮患者妊娠期间常见并发症有哪些？

　　妊娠期间，患者容易出现狼疮复发，且难以与妊高症，溶血、肝酶升高及血小板减少（HELLP）综合征相鉴别，需要临床医师认真对待。

　　控制妊娠期高血压

　　因妊娠停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及妊娠水钠潴留的缘故，妊娠后期易出现高血压。鉴于胎盘供血问题，妊娠患者的血压控制目标可放宽至140/90
mmHg以下。
　　襻利尿剂可以降低血管灌注而影响胎盘供血，应避免使用，但可以应用噻嗪类利尿剂。考虑到妊娠安全性，常选择非内科常规降压药物作为妊娠期降压用药，如拉贝洛尔、肼苯哒嗪和甲基多巴等。

　　监测妊娠期狼疮肾炎

　　LN可以和先兆子痫并存，先兆子痫的终极处理为中止妊娠，重症LN患者的最佳处理亦为中止妊娠，延迟手术可能会造成严重的后果。
　　妊娠期LN复发可表现为活动性尿沉渣（肾源性红细胞和管型）和尿蛋白阳性，尤其需要特别重视妊娠早中期出现的尿检异常，妊高症的尿检异常多在妊娠中后期出现。LN复发常伴补体C3和C4降低，但作为炎性反应物，在正常妊娠和先兆子痫时，C3和C4是升高的。

　　狼疮合并APS

　　伴有APS的狼疮患者妊娠时，应在妊娠早期应用小剂量阿司匹林。如果患者具有不良妊娠史，如流产、先兆子痫或有证据显示胎盘供血不足，则需要应用低分子量肝素（20～30单位，每日两次）和小剂量阿司匹林。在分娩前将低分子量肝素转换为普通肝素，在分娩时或剖腹产前8小时停用肝素，避免出血。普通肝素通过阻断补体激活而具有一定的抗炎作用。
　　静脉应用丙种球蛋白可能具有一定疗效，可反复应用，但两次应用间隔须在1个月以上。
　　此类患者产后处于高凝状态，因此在产后6周内建议进行预防性肝素治疗。
　　许多狼疮患者在妊娠期间发病或病情加重，但有关妊娠期间狼疮活动是否更加常见的研究结果并不一致。新观点认为，妊娠期间狼疮活动可能与妊娠前停止所有治疗有关。

　　LN活动是妊娠禁忌证

　　SLE可累及全身各重要器官，最常见的是LN。LN活动对母婴均有不良影响，是妊娠禁忌证，因此通常推荐在LN缓解超过6个月后开始妊娠，以避免肾炎恶化及流产或死产风险。妊娠期间应密切监测LN是否活动。

　　抗Ro、La抗体可致新生儿狼疮综合征

　　狼疮患者的抗Ro和（或）抗La抗体常阳性，在妊娠16周后可通过胎盘传递给胎儿，出现母婴传播。胎儿出生后可发生新生儿狼疮综合征，表现为一过性狼疮样皮疹、完全性房室传导阻滞、血细胞减少、肝功异常等。严重并发症为先天性心脏传导阻滞
（CHB），死亡率高达20%，存活者多需要置入永久性心脏起搏器。胎儿出生后6个月内母体来源的自身抗体完全降解，病情随之缓解，然而3度房室传导阻滞不可逆转。

　　狼疮患者产科并发症发生率高

　　狼疮患者妊娠时高血压发生率高达25%，常导致先兆子痫、宫内发育迟滞（IUGR）等产科并发症发生率增高。部分狼疮患者合并抗磷脂抗体综合征（APS），表现为血栓、习惯性流产、宫内发育迟缓和早产。
　　因此，狼疮患者计划妊娠前须慎重考虑，最佳条件为：无重要脏器受累、病情稳定至少半年以上、泼尼松用量小于10
mg/d、停用各种妊娠期间禁用的免疫抑制剂半年以上、肾功能正常、尿蛋白阴性（24h尿蛋白小于0.5
g）、抗磷脂抗体转阴3个月以上。
　　狼疮患者计划妊娠前需要与风湿科医师充分沟通，在妊娠前，应完善体格检查、血压测定，以及血常规、肝肾功能、尿常规、尿沉渣、24小时尿蛋白定量、补体水平、抗核抗体[包括抗dsDNA抗体和抗可提取性核抗原（ENA）抗体]、抗磷脂抗体等实验室检查。

　　问题五：狼疮患者妊娠丢失或早产的风险如何，分娩方式及分娩过程有无特殊要求？

　　妊娠早期狼疮活动致妊娠丢失增加

　　妊娠丢失包括流产、胎死宫内和死产。总体而言，约有20%的狼疮妊娠会发生流产和死产。流产是指妊娠28周前妊娠物的丢失，而妊娠28周后胎儿宫内死亡称为胎死宫内。有研究报告，狼疮患者在妊娠20周后的流产风险增加。妊娠丢失的两个最重要的因素是狼疮活动度增加和APS。
　　希腊一项研究显示，8例严重狼疮活动患者中有6例（75%）发生了胎儿丢失，而无狼疮活动者丢失率为14%，非狼疮妊娠者丢失率仅为5%。美国约翰斯・霍普金斯（Johns
Hopkins）狼疮研究中心报告，狼疮活动度增加并不影响流产率，但可使死产率升高3倍。狼疮活动发生的时间影响妊娠丢失率，其中妊娠早期的狼疮活动所致危险最大。妊娠早期蛋白尿、低血小板血症和高血压分别是妊娠丢失的独立危险因素，具上述任何一种危险因素者的妊娠丢失率达30%～40%。

　　早产是狼疮患者妊娠期最多见并发症

早产是指妊娠37周前分娩。狼疮妊娠患者早产发生率约为33%。引起早产的原因包括子痫前期、胎盘功能减退和早产胎膜早破，其中早产胎膜早破是导致狼疮患者早产的主要原因，如出现上述情况须密切监护。尽管多数早产都是自然发生，但也有部分是为了保护母亲或胎儿健康的医源性早产。
　　早产发生的危险因素包括妊娠前和妊娠期狼疮活动、使用大剂量泼尼松和高血压。疾病临床活动程度较高和血清学活动度较高是预测早产的两个主要因素。血清学活动是指抗dsDNA水平升高、C3或C4水平降低。约翰斯・霍普金斯狼疮研究中心报告，妊娠期狼疮活动者66%发生早产，而无狼疮活动者早产率为32%。17%的狼疮活动患者在妊娠24～28周分娩，而无狼疮活动者该发生率仅为6%。

　　分娩方式根据病情而定

　　在妊娠满37周后，若患者病情稳定或轻度活动且无阴道分娩禁忌时，可阴道分娩。
　　当妊娠37周前出现狼疮活动时，应全面评估疾病活动程度和胎儿情况，根据病情可增加糖皮质激素用量以控制病情，如病情能获得有效控制，则可在密切监测下尽量延长孕周以增加胎儿存活可能性及减少早产儿并发症；当大剂量糖皮质激素治疗仍难以控制病情或需要加用免疫抑制剂时，可考虑终止妊娠，分娩方式宜选择剖宫产。当发生狼疮重度活动而妊娠周数尚早且胎儿存活可能性很小时，应以治疗母体疾病为主（如放弃胎儿），可考虑在病情稳定后引产经阴道分娩。