以往的免疫治疗由于其非特异性及疗效的不确定性,用途较为局限。随着新的免疫检查点抑制剂(CPI)药物的出现,免疫治疗正在掀起一场声势浩大的重回“江湖”仪式。
肾癌是免疫源性肿瘤,免疫治疗理所当然的在肾癌中首先取得突破。以往的IL-2仅有20%的反应率。目前针对CTLA-4的CPI有IPILIMUMAB(IPI),针对PD-1的CPI有NIVOLUMAB(NIVO)。NIVOⅠ期临床显示,中位有效时间为12.9个月,在有效后停药,疗效还将持续45周。Ⅱ期临床试验中虽然不同NIVO剂量组PFS从2.7-4.2个月,但OS时间较长(18.2-25.2个月)。因为免疫治疗初始阶段免疫细胞会发生浸润,肿瘤体积甚至会增大,用RECIST评估出的PFS就存在局限,OS才是评价疗效的主要终点指标。一项Ⅲ期临床试验中NIVO与二线靶向治疗比较,该试验在2015年7月20日宣布提前达到主要研究终点――OS,试验组获得生存获益。免疫治疗还不满足于二线治疗的优势,还要进行免疫治疗+免疫治疗的试验。NIVO联合IPI的Ⅰ期临床试验筛选出疗效和安全性兼顾的组合是NIVO 3mg/kg,IPI 1mg/kg。NIVO联合IPI作为一线治疗与舒尼替尼比较的Ⅲ期临床试验正在进行(CheckMate 214),还有若干的免疫检查点抑制剂或者疫苗联合舒尼替尼与单药舒尼替尼的一线治疗Ⅲ期临床试验正在进行,舒尼替尼已成为免疫治疗挑战的对象接受考验,结果如何,我们将拭目以待。很有可能以后肾癌的一线治疗中不管用什么药,联合什么药,免疫治疗都是必不可少的。
前列腺癌的免疫治疗最早的是Sipuleucel-T,较安慰剂延长CRPC患者4.1个月生存期,但花费极其昂贵。去年ASCO GU(美国临床肿瘤学会泌尿生殖系组)公布的CA184-043研究,纳入多西他赛治疗后进展且至少有一个骨转移的CRPC患者,接受骨放疗,IPI与安慰剂对照,OS分别为11.2个月,10.0个月,统计学无显著差异(P=0.053)。但经过分层后发现,IPI对于肿瘤负荷较小的一组患者能显著延长OS([HR] 0.64; p = 0.0038)。这部分患者包括:碱性磷酸酶<1.5倍上限值,GS>7, LDH正常,没有内脏转移,血红蛋白>110g/L。另一重大发现是:OS曲线从第5个月开始分开,2年的OS分别为26.2%和15%。因为黑色素瘤的免疫治疗提示我们,必须随访足够长的时间才能真正评价免疫治疗的疗效。化疗前或新辅助治疗的免疫治疗试验正在进行(NCT01194271, NCT01057810)。另一CTLA-4抗体tremelimumab的Ⅰ期临床试验正在进行中,例数仅12例,尚无肿瘤控制结果。对于NIVO,有一项Ⅰ期临床试验,包含296进展期肿瘤患者(肾癌、黑色素瘤、前列腺癌等),但仅有17例CRPC患者接受NIVO。黑色素瘤、肺癌、肾癌的NIVO治疗效果好,但CRPC不行。前列腺癌中PD-L1免疫组化染色低,印证了以上结果。
对于尿路上皮肿瘤,免疫治疗试验较少。新辅助治疗的效果取决于被免疫细胞浸润的肿瘤细胞的IHC结果,而不是单纯肿瘤细胞的IHC结果。关于膀胱癌新辅助免疫治疗,浸润性膀胱癌或上尿路尿路上皮癌术后辅助免疫治疗与安慰剂的临床试验正在进行中。PD-L1的表达能够预测肌层浸润膀胱癌根治术后的总死亡率。另一项试验中,NIVO总反应率24%,但对于PD-L1阳性的患者则提高到46%。
其他的CPI例如B7-H3,B7-H4,LAG3以及TIM3还未进入临床研究。
免疫治疗在乳腺癌、黑色素瘤的治疗中取得了很大成功,泌尿肿瘤中免疫治疗的强势回归也成必然,尤其是在肾癌治疗领域的表现令人刮目相看,前列腺癌、尿路上皮癌中的表现虽然还缺乏亮点,但可以开拓的天地还很广泛。
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