- 颈动脉支架还是颈动脉内膜剥脱—CREST研究解读
- 发布于 2016-02-17 17:05 来源：成伟医生
脑卒中是导致人类死亡及长期致残的重要原因，其中80％以上的卒中是缺血性卒中。颈动脉粥样硬化性狭窄和闭塞是导致缺血性脑卒中发作的最常见原因之一。Spence等于1951年最先采用手术方式治疗颈动脉狭窄，20世纪80年代，颈动脉内膜剥脱术(carotid endarterectomy，CEA)已成为北美及欧洲治疗颅外颈动脉狭窄的传统治疗方法。近20年来，随着北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验研究(North American symptomatic carotid endarterectomy trial, NASCET)、欧洲颈动脉外科试验研究(European carotid surgery trial, ECST)、无症状颈内动脉粥样硬化研究(Asymptomatic carotid atherosclerosis study, ACAS)和无症状颈动脉外科试验研究(Asymptomatic carotid surgery trial, ACST)等多个大规模、多中心、随机、对照临床试验结果的相继公布，进一步从循证医学的角度确立了CEA在治疗和预防脑卒中的“金标准”地位[1～4]。然而随着血管内治疗技术的发展和介入器材的不断改进，颈动脉成形和支架置入术(carotid angioplasty and stenting, CAS)正成为继CEA之后治疗颈动脉狭窄的一种有效方法。北京安贞医院血管外科成伟
CAS自20世纪90年代末开始应用于临床以来，一直备受争议，关于CEA和CAS治疗颈动脉狭窄孰优孰劣的争论一直在进行。客观、准确地对其安全性及有效性做出评价，无疑具有十分重要的意义。然而，要科学的评价CAS的疗效，唯一可行的方法是与CEA进行比较，从循证医学的角度寻找证据。近年来陆续公布的一系列单中心和多中心前瞻性随机对照研究(如CAVATAS、Kentucky study、Leicester study、Wallstent study、SAPPHIRE、SPACE和EVA-3S) 直接比较了CEA和CAS，但是一些矛盾结果带来了广泛的争论。而近期公布的国际颈动脉支架研究(ICSS)的期中安全性分析[5]再现二者伯仲纷争。2010年2月，备受期待的颈动脉血运重建内膜剥脱术对比支架置入术的随机临床试验(Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial，CREST)结果在美国召开的国际卒中大会公布，并发表在《新英格兰医学杂志》[6]。对于颈动脉狭窄患者，是选择CEA还是CAS？临床医师应该如何抉择？CREST研究为其治疗方式的选择提供新的证据。
二、如何解读CREST研究结果
急性卒中的治疗，部分源于冠心病治疗领域的进展，二者有相似的一级及二级预防策略，包括降压、抗血小板聚集及使用他汀类药物，溶栓也同样对急性缺血性卒中有效。CEA是治疗严重颈动脉狭窄的经典术式，就如同CABG曾经在冠心病治疗中的地位，那么CAS能否取得与冠状动脉介入治疗（PCI）一样辉煌的成就呢？
早期的CAVATAS研究发现CEA和CAS的3年同侧脑卒中的风险差别无显著意义，从而认为CAS也是有效的；2003年完成的SAPPHIRE研究的结果则支持CAS的应用[8]，进而掀起了一股CAS研究的热潮；2006年大型临床研究SPACE和EVA-3S研究结果的发表则又给CAS一记重棒，SPACE研究未能证实CAS不差于CEA；而EVA-3S研究则发现CAS的手术风险较CEA增加3倍。新近发表的ICSS研究期中安全性分析同样提示CAS的风险性显著大于CEA[5]。现有指南也推荐CEA为症状性颈动脉狭窄的首选治疗[11]。所以，以卒中、心肌梗死、死亡及随访4年同侧脑卒中为复合终点的CREST研究能否显示出CAS及CEA治疗的等效性？则是备受临床医师所关注的问题。
1．复合终点内容与时间的选择不同。CREST 研究表明，在有症状或无症状的男性或女性颈动脉狭窄患者中，CAS与CEA的主要复合终点（卒中、心肌梗死或死亡）无显著差异。在围术期，CAS组有较高卒中危险，而CEA组则有较高心肌梗死危险。同以往的临床研究相比，复合终点的选择显然是一个非常重要的问题。与CREST不同，EVA-3S及SPACE研究以术后30d卒中和死亡为复合终点。EVA-3S研究因CAS组术后1个月及6个月时卒中与死亡率显著高于CEA组而提前终止。新近公布的ICSS期中安全性分析以120d时卒中、死亡和心肌梗死为复合终点，其CAS组卒中和死亡率显著高于CEA组，而两组心肌梗死的发生率均维持在相似的低水平，明确显示出CEA相对CAS的优势。复合终点的时间选择是另一重要因素。CREST研究主要复合终点为围术期卒中、心肌梗死、全因死亡或随访4年内同侧卒中。EVA-3S及SPACE研究均以术后30天为终点时间，ICSS所报道的期中分析则为120天时的终点事件，仍然有待更长时期的随访分析。因此，仅就主要复合终点内容与时间的选择而言，CREST研究更加严谨、且具说服力。
2．CREST研究中，CAS组升高的卒中和死亡率被降低的心肌梗死率所抵消：但目前争论的焦点是：围术期的卒中和心肌梗死对患者长期健康的影响程度是否相当？
（1）卒中是CAS无法回避的问题。虽然CREST研究中绝对多数（96.1％）采用了血栓保护装置，但相比CEA而言，并未导致卒中和死亡率的降低。在已完成的对照试验中，CAS整体处于劣势，其主要源于术后小卒中的发作，几乎每项研究都证实CAS小卒中发生率偏高。在CREST研究中，CAS术后小卒中发生率（2.9％）两倍于CEA（1.4％）。在ICSS研究中小卒中的发生率分别为4.1％（CEA）和7.7％（CAS）；尤其在亚组分析中，应用磁共振加权成像对新发梗死进行监测，发现术后3天CAS组与CEA组新发梗死率分别为50％与17％，即CAS组是CEA组的3倍。
（2）心肌梗死发生率也是CEA所无法回避的问题。已有的数个临床试验均显示CEA术后心肌梗死发生率高，可能原因是：①CEA手术创伤较CAS更大；②CAS术后长期联合应用阿司匹林及氯比格雷，而CEA只在短期单用其中一种药物。因此，即便是行CEA的患者，也应多考虑多发血管病变可能，术前、术后应对心脏事件加以关注。
3．CREST研究另一个引人关注的结果是年龄与疗效的关系。CAS倾向于对70岁以下的患者更有效，而CEA则更适合与70岁以上的患者。类似的结果在早期的SPACE研究中也能看到。表明老年患者对支架置入技术的要求更高，因为年老患者动脉粥样硬化、钙化及血管迂曲程度可能更加严重。
总之，CREST研究是关于CAS最大型的临床研究之一，该研究的突破和创新在于：①主要终点纳入了心肌梗死；②首个包括有症状和无症状患者的随机对照试验；③由经验丰富的介入科和外科医师参与；
④强制使用血栓保护装置。结果表明：CAS和CEA临床净获益相似，并再次证实血栓保护装置的价值和介入医师技能培训的重要性。同以往的临床试验相比，CAS及CEA两组的卒中、死亡率都较低。最近的一项关于11个临床随机试验（未包括CREST研究）的荟萃分析[12]显示，CEA相比CAS，近期效果（而非远期效果）占据优势。但我们还需要更多的远期疗效进一步评判二者的相对风险性；同样也期望更多的信息来明确年龄与疗效的关系，进而有助于年轻患者的术式选择。
三、颈动脉狭窄的治疗策略：CEA? 还是CAS？
随着生活水平提高与人口老龄化，颈动脉狭窄的发生率必将逐年增加，需要进行治疗的患者也将日益增多。因此，对颈动脉狭窄的治疗选择是CEA？还是CAS？是临床医师所必须面临的抉择。
CEA作为该病传统的治疗方法，可彻底根除病灶，应该说是治疗颈动脉狭窄的金标准。但因CEA是创伤性手术，有较多并发症危险，对技术水平要求较高，目前仍须有经验的外科医生进行。CAS是一项新技术，主要优点是微创、并发症较少，并且可同时治疗不同部位的病变，包括颈外动脉、颈内动脉及头颅动脉狭窄等。已有的众多临床试验研究已证实CEA与CAS各有利弊。因此，对于某一颈动脉狭窄患者而言，是CEA?还是CAS？应综合考虑以下几个方面的因素。
1．依据指南，作出抉择 尽管CREST研究结果令人鼓舞，但现有指南仍将CAS推荐为CEA的补充措施。
（1）2006年ACC/ASA指南[11]：①近6月发生TIA/缺血性卒中、同侧颅外颈动脉狭窄70％~99％，建议由发病率、死亡率＜6％的医师行CEA（Ⅰ类建议，证据水平A）；近期发生TIA/缺血性脑卒中、颈动脉狭窄50％~69％，根据病人年龄、性别、并发症及初发症状严重程度等情况决定是否行CEA（Ⅰ类建议，证据水平A）；颈动脉狭窄＜50％，不行CEA（Ⅲ类建议，证据水平A）。②有症状、颈动脉狭窄＞70％，患者情况不适宜行CEA，如外科手术禁忌、CEA后再狭窄、放射性颈动脉狭窄等，可考虑行CAS（Ⅱb类建议，证据水平B）。③ CAS应由发病率、死亡率4％~6％的介入医师完成（Ⅱa类建议，证据水平B）。
（2）欧洲卒中组织(ESO)执委会公布的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作处理指南(2008)[13]：①一级预防：不建议给有明显颈动脉狭窄的无症状者施行CEA，除非卒中高危人群 （Ⅰ类证据，C级建议）。不建议给无症状颈动脉狭窄患者施行CAS（Ⅳ类证据，优良临床实践）。②二级预防：狭窄70％～99％的患者，建议行CEA（Ⅰ类证据，A级建议）。CEA只能在围术期并发症（所有卒中和死亡）发生率低于6％的医学中心进行（Ⅰ类证据，A级建议）；某些狭窄50％～69％的患者，建议可以考虑CEA；狭窄50％～69％的CEA只能在围术期并发症（所有卒中和死亡）发生率低于3％的医学中心进行（Ⅰ类证据，A级建议）。不建议给狭窄低于50％的患者施行CEA（Ⅰ类证据，A级建议）。建议CAS仅限用于有严重症状性颈动脉狭窄的下列患者：有CEA禁忌者，狭窄处于手术不能到达的部位，早期CEA后再狭窄，放射性狭窄（Ⅳ类证据，优良临床实践）。
但上述指南的推荐是否完全适应我国国情值得进一步商榷，因为我国成熟的CEA医师和中心相对较少，而CAS开展相对较成熟，而指南对围术期并发症超过3％～6％的中心或患者不推荐CEA。
2．全面评估，量体裁衣 回顾CEA与CAS的多年之争，至今并未获得最终结论。但是，CAS通过多年临床试验终于成长起来，十几年前还因为CAS较多的不良事件而导致对照研究屡被终止；十几年后，CAS已表现出部分替代CEA的趋势。此外，历经十多个临床试验，临床医师的焦点已从哪一种方式是最好的治疗，转移到哪些患者适合何种方式治疗。特别是CREST研究结果的公布，为临床医师在治疗方式选择上提供了更加客观的证据。美国心血管造影与介入协会（SCAI）主席Christopher White评论说：CREST研究对于卒中高危患者的意义是显而易见的，早期CAS是作为不适用行CEA患者的替代治疗，根据最新的研究结果，内科医生有了更多有效的针对卒中高危病人个体化的治疗措施。SCAI执行主席Steven Bailey评论说：卒中在美国是导致死亡原因排第三位，CREST研究结果是有价值的、令人鼓舞的，内科医生对于卒中危险病人现在有了针对两种对等的治疗选择措施。虽然CREST研究的结果令人鼓舞，但仍有诸多问题悬而未决：①CAS能否推荐用于所有颈动脉狭窄患者？②有不利解剖因素、有症状与无症状、年龄＞80岁与＜80岁的患者能否尝试CAS？CAS和CEA存在各自的解剖学禁忌证；CREST显示发病＜6个月和＜14 天的患者间存在疗效差异；对有症状的急性期患者或＞80岁的患者行CAS或CEA，均与围术期结局更差相关，干预的风险效益比尚有待评估。
因此，当临床医师对患者决定治疗方式时，要全面评估患者的获益与风险，真正做到“量体裁衣”。如对年轻患者、中重度狭窄及CEA高危患者而言，CAS在安全性和有效性方面并不逊色，并表现出微创的极大优势，应建议行CAS治疗；而对80岁以上患者，由于血管迂曲等因素导致CAS术中和术后更多的卒中发生，故选择CEA治疗更适宜。
3．加强培训，规范治疗 CAS是通过多年的临床实践逐渐发展起来的，虽然CAS固有的缺点已被临床对照研究所证实，但与冠状动脉血管不同，颈动脉血管内治疗可能产生较多的栓塞机会，从而发生围术期卒中事件。为提高治疗效果与安全性，需要对医师加强技术培训，在细节上加以规范，并进行相关资质认证。CREST研究结果显示，CAS组卒中及死亡率仍较CEA组高，但同以往的临床试验相比，两组的卒中、死亡率都处于较低水平。这一结果主要源于对术者的训练、认证和审核。从CEA和CAS对照试验之初，到今天的CREST研究，参与研究的中心和操作医师的资质越来越被重视。SAPPHIRE和EVA-3S都曾经因为医师经验不足而导致试验的偏倚。ICSS规定手术操作者应具备每年10例以上、总数50例以上的手术经验等附加条件。CREST研究更是在类似资质认定基础上，专门对1500余例治疗病例进行了前期试验，严密监测并及时终止了并发症发生率较高的中心或手术医师。相对于成熟的CEA技术，CAS通过多个临床对照试验得到了极大发展，SAPPHIRE、EVA-3S、SPACE及CREST研究的不良事件发生率逐渐降低，分别为11.9％、9.6％、6.92％及4.1％。而CREST研究的经验表明：充分的培训、监测和质量控制、标准化的器械和技术至关重要。
总之，随着CAS技术与器械的进步，CAS的应用逐渐增多是不争的事实，Duke大学Dr Manesh Patel做了一项统计，从2003年1月1日到2006年12月31日，全美国共完成320 354例CEA，手术率从每年3.2‰下降至2.6‰；完成19 444例CAS，手术率从0.3‰增至0.4‰。但颈动脉再通术总的手术率没有增加。目前尚无令人信服的证据表明CAS可以取代CEA。对于治疗方式如何选择，至今并无定论。在更多的证据出现前，对于绝大多数症状性颈动脉狭窄患者而言，CEA仍是首选治疗，无症状患者的治疗仍有争议。由于缺乏远期观察数据，个体化的治疗也许才是最合适的选择。但无论选择哪种方式，对颈动脉狭窄的治疗都应当建立在以下几个方面基础之上：充分的药物治疗知识；对侧支循环及脑血流动力学的评价；对脑血管造影的分析；对整体治疗策略的理解及采用规范化的治疗方案。针对每一例患者，选择最适当的治疗方式，以改善患者生活质量及疾病预后，并降低缺血性脑卒中发病率及致残率将是我们不懈的追求目标。
