外阴硬化性苔藓(Lichen sclerosus，LS)是一种发生于女性外阴的淋巴细胞介导的慢性炎症性非瘤样皮肤病变。病变以外阴及肛周皮肤和粘膜萎缩变薄为主要特征。曾经使用原发性外阴萎缩、外阴白斑、外阴干枯症和硬化萎缩性苔藓、萎缩性营养不良等名称。1987年国际外阴病研究协会（ISSVD）正式命名为外阴硬化性苔藓。一般认为，硬化性苔藓最常发生于绝经后妇女。有调查显示，妇科就诊患者中1.7％患有外阴硬化性苔藓[Glodstein, 2005]，国外报道LS在老年妇女中的发病率为1/30[Leibovitz, 2000]。英国的研究认为，外阴硬化性苔藓的发病率在所有外阴疾病患者中占39％[Cheung， 2006]。另有报道，约3％的尿失禁患者合并外阴硬化性苔藓[Leibovitz, 2000]。从病理学角度，可以分为三种类型，分别是萎缩型（经典型）硬化性苔藓(Atrophic (classic) LS )、慢性单纯性苔藓合并硬化性苔藓(LS with lichen simplex chronicus )和分化型VIN倾向性的硬化性苔藓(LS with differentiated VIN )，后两种分类分别体现了病变的炎症倾向和肿瘤倾向。本文就国内外近年对该病的研究资料就其病因、诊断及治疗进展综述如下。

　　一、LS的发病机制

　　目前对LS的发病机制知之甚少，可能为多因素致病，包括自身免疫、细胞增殖和环境因素、感染因素等。

　　1、自身免疫因素：临床上认为LS患者易合并其他自身免疫性疾病，发生率为21％~74％，如甲状腺疾病、白癜风、扁平苔藓等。有数据显示LS患者甲状腺功能减退的发病率较高，与背景人群相比，患者及其亲属自身抗体筛查显示较高低度[Powell,2000]。据Oyama等报道，细胞外基质蛋白- 1 ( ECM1)可能是外阴硬化性苔藓自身免疫的重要抗原[Oyama,2003]。抗ECM1抗体可以分别解释外阴硬化性苔藓的组织学变化，如表皮萎缩变薄、基底层液化变性及皮肤基质的变化，这项研究为LS的特殊体液免疫应答机制提供了依据。近期也有研究发现基质金属蛋白酶2和9及其组织抑制因子1和2在LS组织中高表达，提示其可能在外阴皮肤的重塑中发挥一定的作用[Guiherme,2012]。

　　2、细胞增殖与凋亡的因素：Carlson等研究了细胞周期蛋白(P53、MDM 2) 在硬化性苔癣和鳞状细胞癌组织中的表达，发现P53、MDM2的表达呈相关性，硬化性苔癣组织存在细胞增殖异常的表现，并认为可把LS作为非典型增生的先驱病变[Carlson, 2001]。Leibowitich 等用吖啶橙血流细胞分析技术，发现硬化性苔癣皮损有一半以上呈高增殖状态[Ginarte, 2005]。提示硬化性苔癣其上皮增殖异常也可能是病理改变的一部分。也有学者认为，表皮细胞凋亡是构成外阴硬化性苔藓发生的病理基础，但目前凋亡的机制尚不明确。据报道，LS中fas表达明显增加, 故fas系统功能的亢进可能是苔藓性硬化发生的机理之一。

　　3、感染因素：有报道认为，LS病变组织HPV阳性率为40％，但近年有研究表明LS与EBV有一定的相关性，而与HPV无关联[Susana, 2010]。另有学者从患者皮肤活检标本中检测到博氏疏螺旋体，观察到在患者体内有高滴度的相应抗体，而且用抗感染治疗本病有效。说明外阴硬化性苔藓可能与病原体的感染有一定的联系。

　　4、激素因素：一些研究发现，LS患者血清二氢睾酮及雄烯二酮减少，但受累的外阴皮肤的雄性激素受体亦减少[Clifon,1999]。推测这是应用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在。近年也有学者认为早发型LS可能与口服避孕药的使用有关[Andreas,2008]。

　　5、常见的局部刺激，如大小便失禁、念珠菌感染、刺激性接触性皮炎和性行为等，都可能加重病情。因此患者平时应保持外阴清洁干燥，禁用刺激性强的药物或肥皂清洗外阴，忌穿不透气的化纤内裤，不食辛辣和过敏食物。

　　二、LS的诊断

　　LS最常出现的症状是剧烈的瘙痒，之后患者会出现糜烂引起的疼痛，特别是在排尿、排便、性交时。LS经典的皮肤纹理改变为皱缩或玻璃纸样表现，少数表现为光滑、蜡样表面或非特异性不规则的过度角化。皮肤脆弱是LS的特征，表现为紫癜、糜烂和龟裂。典型的LS表现为边界清楚的白色斑片，病变多对称分布，包绕修复性会阴粘膜、会阴体和肛周皮肤。通常病变始于阴蒂包皮，主要累及会阴体及肛周皮肤，但不影响大阴唇的角化和毛发生长。病灶长期存在有可能伴有外阴结构内陷，小阴唇缺失和阴蒂埋入瘢痕化的阴蒂盖内，有时阴道口前后的粘连最终会导致阴道口狭窄。

　　对于有经验的外阴专业医生而言，有典型LS表现的患者不需活检，肉眼根据形态学特征即可做出诊断。但当诊断不明确、可疑VIN或SCC时，应进行活检。活检的部位可以选择色素减退、质地变化或过度角化的区域。典型的LS组织学诊断标准是真皮上层透明样变，伴有过度角化和炎症性浸润，而早期病变的组织学改变可能不明显。LS应与慢性单纯性苔藓、外阴上皮内瘤变、扁平苔藓、白癜风等进行鉴别。

　　三、LS的治疗

　　1、药物治疗

　　外阴硬化性苔藓是一种局部良性病变, 应以保守治疗为首选。皮质类固醇激素局部涂抹，能软化组织和促进角化脱落，也有止痒作用。局部用药一般每日2次，持续需3-4个月，通常50％以上患者的临床症状会很快消失，持续用药至皮肤质地恢复正常后，可减量至每周3次进行维持治疗。曲安奈德是一种合成并具有抗炎效果的肾上腺皮质激素，它的抗炎抗过敏作用较强，不良反应轻微，也是目前临床广泛使用的药物之一。局部曲安奈德混悬液皮下注射，对瘙痒症状顽固者有效。局部糖皮质激素软膏可以安全应用于青春期前LS患者[廖秦平, 2011年]。糖皮质激素的替代品包括氯倍他索、丙酸乌倍他索、倍他米松二丙酸盐以及双醋二氯松。其中，氯倍他索副作用少，与高效皮质类固醇疗效相同却有更高的安全性，其完全缓解率和部分缓解率为54％-96％[Cattaneo, 2003]。

　　角化性LS往往会对外用糖皮质激素耐药或无反应，而钙磷酸酶抑制剂如他莫克司（Protopic）和比美莫司（Elidel）则可以作为二线治疗药物。他克莫司是一种局部免疫调节剂，对T细胞具有选择性的抑制作用，它通过刺激皮肤局部的免疫因子而产生治疗作用。外用0.1％他莫克司治疗每日2次、持续16-24周的LS患者中，病灶清除率为43％，症状改善率为34％ [Hengge,2006][Nissi, 2006][Salia, 2010]。钙磷酸酶抑制剂的优势在于不会导致皮肤萎缩、激素性皮炎和激素性痤疮。其缺点在于起效慢，具有刺激性，会导致灼伤，因而不推荐连续使用超过2年。近期有研究比较氯倍他索和比美莫司的有效率更高，仍应该作为一线用药[Andrew, 2011]。

　　丙酸睾酮(简称丙睾)具有促进蛋白合成的作用，故能促使萎缩的皮肤恢复正常，可松解粘连，营养皮肤黏膜。尽管局部使用2％睾酮混合物曾经是一线治疗，且现国内也将其做为治疗硬化性苔藓的主要方法，但双盲对照试验发现使用睾酮的改善率为66.6％，而安慰剂的改善率为75％，未发现睾酮的显著益处[Sideri,1994]。一项多组分层的双盲对照研究显示，氯倍他索较睾酮具有明显的优越性[Bracco, 1993]。也有学者认为，绝经后妇女阴道内使用雌二醇软膏也能使患者受益。而以往曾经使用的口服维甲酸、局部雌激素和黄体酮治疗已逐渐被废弃[Beattie, 2006]。有研究认为外阴的保湿润滑剂有助于保护外阴皮肤和恢复其屏障功能，可以显著减少或避免长期的激素应用[Simonart, 2008]。

　　2、物理治疗

　　国外学者认为，聚焦超声治疗可能是LS的治疗方法[Alexiades-Amenakas,,2006]。由于聚焦超声具有良好的穿透性和定位性，在破坏病变组织的同时改善微循环和神经末梢营养状况，因而能有效缓解瘙痒症状，而且可使病变的皮肤恢复正常。国内报道显示，聚焦超声治疗的总体有效率可达84.4％-96.1％[肖青,2008] [陈军,2012,][李晶燕,2012]，肯定了超声聚焦治疗外阴硬化性苔藓是一种对患者损伤小、恢复快的一种有效治疗新途径[张勇,2005]。有关超声剂量的选择、照射深度的定位以及照射范围大小等问题均有待进一步研究和探讨。

　　3、手术治疗

　　手术治疗不作为LS的首选治疗，因为手术并不能减少复发率。一般认为，手术治疗适于保守治疗失败和恶性病变患者。可采用局部病灶切除术、单纯外阴切除术，为避免术后瘢痕形成和阴道口狭窄所引起的性交痛，对尚未绝经的妇女应在术时作皮瓣移植以保持外阴正常形态和功能。

　　4、中医治疗

　　国内传统治疗方法有采用中草药、电针、针炙、耳针等方法治疗，都各具特色，具有一定的疗效，但对不同的患者效果不确切，需长期治疗且远期效果欠佳。

　　四、LS的预后

　　外用糖皮质激素治疗后，大部分患者的症状可迅速消失，皮肤恢复正常颜色和质地。部分患者可从随后的渐进式扩张或手术松解狭窄阴道口的粘连中受益。LS的恶变几率为2/10万，并且随年龄增长，75岁以后的恶变率为25/10万[Ronald, 2008]。随访研究数据显示，4.5％的SCC起源于LS，而这些患者在进展为SCC之前往往有10年左右的病程[Carlson, 1998]。LS患者罹患外阴鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma, SCC)的几率是正常人的300倍[Renaud-Vilmer, 2004]。高达5％未经治疗的LS进展为SCC，而治疗LS可使继发SCC的风险明显降低[Renaud-Vilmer,2004]。

　　LS恶变的主要危险因素是患者年龄较大和过度角化病损的存在。难治性角化过度皮损可能是恶性变的先兆。所有LS患者应每6-12个月随访一次，尤其是对治疗后病灶未完全清除的老年妇女和过度角化皮损的患者，更应密切随访。鼓励患者进行自我监测，出现异常症状和体征，如皮肤角化增厚或溃疡，应及时就医。国外指南建议，局部激素用量大于每周3次或每6个月30g的患者，既往有VIN或SCC病史的患者，以及外阴局部皮肤增厚或过度角化的病人，应转诊至外阴专科门诊治疗或随访[Jones, 2008]。

　　总之，LS是外阴的慢性皮肤病损，在绝经后妇女中发生率较高。一般典型病损可以通过肉眼诊断，但对于色素减退、过度角化、久治不愈的患者应积极取活检除外恶变的可能。LS的治疗以药物保守治疗为主，聚焦超声治疗也可能是一种微创的治疗新途径。LS患者的病灶恶变可以非常迅速，尤其是有分化型VIN倾向的LS类型，因此应至少每3-6个月随访一次。

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