外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia, VIN）是一种由不典型增生的鳞状细胞构成的外阴癌前病变。近20年来VIN的发病率从1.1/10万上升至7/10万，尤其是在35-40岁的女性中发病率不断增加，呈年轻化的趋势[1]。VIN有一定的恶变潜能，据统计，VIN进展为鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma, SCC）的机率约为15％-25％[2][3]。由于VIN和SCC的发病率较低，国内尚无常规的筛查策略。本文就VIN的诊断、治疗、发病机制及预后等方面综述如下。

　　一、VIN的分类

　　VIN在病理学上表现为外阴鳞状上皮成熟异常伴细胞核增大、染色质浓聚、多形核、核分裂增多及异形核分裂。VIN的命名一度比较混乱，有外阴非典型增生、原位癌、鲍温病、de Querat红斑、Paget’s病等。1986年国际外阴疾病研究协会（ISSVD）将其统一命名为VIN，根据鳞状细胞异常的程度将其分为VIN I、VIN II和VIN III。但随着临床实践的深入，人们发现VIN I-III的形态学改变并不具有生物学上的连续性。因此，2004年ISSVD对VIN分类定义进行了重新修正，不再使用VIN I-III的定义。新的VIN分类系统根据形态学、生物学及临床特点分为两类病变：一为普通型VIN，占80％左右，包括疣状型、基底细胞型和混合型；二为分化型VIN，占20％左右。鲍温病及鲍温样丘疹病均属于普通型VIN病变，而外阴Paget’s病等其他难以归入以上两类的VIN病变则统称为未分类型[4]。VIN普通型与高危型HPV感染相关，与基底细胞型或疣型浸润性外阴癌相关，常为多发病灶，多见于年轻妇女，超过30％的病例合并下生殖道其他部位瘤变（以CIN最常见）；VIN分化型与HPV感染无关，与角化型鳞状细胞癌相关，并发于潜在的炎症疾病或苔藓硬化，形态主要为溃疡、疣状丘疹或过度角化斑片，多为单发病灶，进展迅速，多发生在老年妇女[5]。WHO目前采用了与ISSVD相同的分类标准，新的分类系统更好地反映了VIN的临床特征，术语更加简明，有助于病理学诊断的一致性。

　　二、VIN的诊断

　　VIN的症状不具有特异性，常表现为外阴瘙痒，多持续数月甚至数年，也可有灼痛、性交困难、阴道异常分泌物、色素沉着、溃疡、丘疹等表现。VIN病变可发生于外阴任何部位，最常见于会阴体、阴蒂周围及小阴唇，亦可累及肛门或尿道周围。VIN的皮损外观各异，最常见的形式为边界清晰、顶部平坦的丘疹和斑块，直径多小于50px。病变皮肤的表面呈红色、白色、灰色，也可呈深棕色、赤褐色等。一项荟萃分析显示，49％患者有多个病灶，32％的患者合并肛门、阴道及宫颈的多中心瘤变[6]。病灶可互相融合，表面可呈剥脱状、结痂或糜烂状。

　　VIN在临床上无法用肉眼诊断，根据临床表现怀疑本病时，应在外阴可疑部位取活检，送病理检查确诊。阴道镜下醋酸染色可提高外阴病变的活检准确率，有文献报道其敏感性为72.7％，特异性为84.2％[7]。阴道镜典型表现有：（1）明显的醋白上皮，边界清晰。（2）醋白上皮有时呈镶嵌状。（3）醋白上皮或色素病变稍隆起，或呈微小乳头和部分角化。（4）可见不同程度的点状血管见。但由于外阴上皮过度角化，异常血管可以不明显。大块的病灶可采取咬取活检或在局麻下行切取活检，切除组织应尽量包括病灶周围的正常皮肤及病灶下的真皮、结缔组织，以了解浸润深度。甲胺蓝染色对VIN活检也有一定帮助，但敏感性和特异性不高。有文献报道，细胞离心涂片(Cytospin)技术用于诊断外阴疾病的敏感度为91％，特异性为100％[8]。但因VIN的细胞形态与CIN有相似之处，巴氏染色无法区分，目前临床应用不多[9]。需要注意的是，对可疑的外阴病变应争取做到明确诊断后再开始治疗，而且多灶性病变需行多点活检。因本病表现各异，应注意与生殖器疣、脂溢性角化病、银屑病、神经性皮炎、硬化性苔藓进行鉴别。

　　三、VIN的发病机制

　　外阴VIN的发病与多种因素有关，其中病毒感染和外阴非特异性慢性炎症起着重要作用。此外，机体免疫功能低下、基因突变、吸烟等与外阴VIN的发病亦有一定关系[10]。

　　在普通型VIN病变中，80％-90％可发现HPV16，其次为HPV18。相比之下，HPV33、35、52较少见[11]。此型VIN患者往往有多源性上皮内瘤样病变，50％为CIN、阴道上皮内瘤变或直肠上皮内瘤变。其发病机制与高危型HPV的DNA有关。HPV病毒的基因与正常细胞发生整合后，早期蛋白E6、E7就会出现过表达，进而使由p53和Rb基因产生的蛋白产物作用缺失，导致DNA修复减少、肿瘤突变得以累积，从而使上皮细胞出现恶性转化的趋势。而分化型VIN病变与HPV感染无关，其发病机制尚未明确，可能与p53和CDKN2A基因突变有关。也有学者认为，相当一部分的分化型VIN与外阴硬化性苔藓有关，另有少部分与扁平苔藓有关[12]。

　　四、VIN的治疗

　　VIN的治疗目的主要是缓解临床症状，预防其向恶性转化。治疗方法包括药物治疗、物理治疗和手术治疗。VIN病变具有一定的潜在恶变性、复发性，且一些治疗方法有可能引起外阴形态改变并导致性生活困难，因此，在选用治疗方法时，除了分析病灶的病理类型、大小、数量、位置、病灶有无发生浸润的风险、病变是否侵犯粘膜及毛发生长区等疾病本身因素之外，还应综合考虑患者的年龄、症状、一般情况、并发症、能否坚持随访、心理状态及治疗措施本身的优缺点等，采取个体化的治疗措施[13]。由于VIN的治疗对女性的心理及性生活的影响较大，近年来在治疗上越来越重视对患者外观、生理功能和生活质量的影响[14]。

　　1、药物治疗

　　5％的5-Fu软膏曾广泛用于VIN的局部治疗。5-Fu作用于S期细胞，可抑制DNA合成。需用药6 -10周，但用药2周后外阴局部可出现疼痛、水肿等炎症反应，甚至疼痛性溃疡，因此耐受性差。局部应用5-FU治疗VIN的缓解率为34％，病变好转率为7％，失败率为59％。但5-Fu不适用于毛发区病变。

　　咪哇莫特(Imiquimod)一种免疫反应调节剂，具有产生并维持对HPV的特异性细胞免疫的功能，具有清除率高且复发率低的特点。但局部副反应如红斑、水肿、溃疡等较重，限制了其临床应用。目前的研究显示，5％咪喹莫特软膏治疗VIN的反应率约为77％-81％[15][16]。但现有的研究样本均很小，而且该药的最佳用量、治疗持续时间、如何与其他治疗方式联合均需进一步研究。目前还有一些关于干扰素、西多福韦联合咪喹莫特的研究正在进行，但尚未进行临床推广。

　　2、物理治疗

　　目前临床应用的物理治疗主要为激光汽化，治疗深度为1-2mm，部位准确瘢痕小，适合治疗无毛发区的VIN病变。但失败率为40％左右，而且不能获得组织学标本，可能会使部分浸润癌患者漏诊，故仅用作年轻患者病灶广泛时的辅助治疗。也有学者认为，激光汽化等形式的物理治疗技术其复发率与局部切除的复发率相同，但后者的完全缓解率更高[17]。冷冻治疗可用于范围小的病变，而不适于治疗大面积病变。该方法可引起明显的局部疼痛，且无法获取组织样本。CO2激光刀可用于切除病变，标本可送组织学检查，且一般认为治愈率高于激光汽化[18]。

　　光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是利用血叶琳可引起细胞光化学损伤的原理治疗表浅上皮病变。目前这种新技术也应用于治疗VIN，其完全清除率为57％，与常规的CO2激光汽化、手术治疗相比，具有治疗时间短、美容效果好的优点。但也有学者认为其反应率只有1/3，且对单灶病变比多灶、色素性病变的疗效好，这种低反应性可能与高危HPV感染和细胞免疫反应有关。

　　超声空化抽吸术（cavitron ultrasonic surgical aspirator，CUSA）是利用超声波破坏病变组织，导致空化，再吸取收集样本。可用于治疗局限于外阴无毛发区的VIN，具有类似激光切除表浅真皮层不留瘢痕及同时留取病理标本的特点。无毛发区VIN的复发率为23％，优于激光汽化，近似于手术切除，但毛发区的复发率高达86％[19]。因而应注意掌握适应症，且治疗前宜先行多点活检除外浸润癌。

　　3、手术治疗

　　研究显示，正常外阴上皮组织厚度0.5±0.2mm，无毛发区VIN累及的组织厚度通常小于2mm，而累及毛囊区的厚度为2-4mm。物理治疗难以达到相应的组织深度，因而手术治疗是VIN治疗的主要治疗方式。由于VIN发病趋于年轻化，为保存器官生理功能，其外科处理也趋于保守。手术方式以局部切除为主，还包括外阴皮肤切除、单纯外阴切除。

　　局部切除手术适用于局灶病变。目前认为切缘距病灶0.5-25px是局限型VIN治疗的金标准，同时应尽可能保留重要的解剖结构，如阴蒂、尿道、肛门。通常用利多卡因局部浸润麻醉，切除时不应损伤真皮层。也有学者认为切缘距病灶不应小于8mm，切除深度一般不超过2mm，毛发生长区需适当增加切除深度，但一般不超过4mm。随访研究显示，局部切除手术的治愈率为89％，复发率为11％[20]。也有学者认为局部切除手术的复发率为40％，但鉴于病变性质为癌前病变，复发后再次手术效果好，一般认为局部切除手术治疗对普通型VIN效果基本满意。缝合时应尽可能恢复局部解剖关系，如张力较大可潜行游离邻近外阴皮肤，必要时行外阴皮肤移位术或皮瓣术。而对于阴蒂、尿道口、肛门等病变，外科手术可与激光汽化等物理治疗联合应用，尽可能地保留其生理功能。有研究证明这种外阴重塑有利于患者术后保留良好的性功能[21][22]。

　　外阴皮肤切除术主要适用于年轻妇女、多灶性VIN和复发性VIN病变。这种方法切除表皮层及上皮内病变，缺损的会阴浅筋膜须做游离皮瓣移植。由于此方法保留了皮下组织，从而可以较好地保留外阴的外观和功能。

　　单纯外阴切除术切除的范围包括外阴皮肤和部分皮下组织。老年妇女的广泛外阴病变常有进展为浸润性癌的趋势，因此通常采用该术式。行单纯外阴切除术时需特别注意阴部及阴蒂血管以免出血过多，切除后可潜行足够的远端阴道与皮肤缝合，必要时行皮肤移植或皮瓣术。单纯外阴切除术大多影响外阴正常结构和功能，对患者造成一定的心理压力。

　　五、VIN的预后

　　VIN的自然病史尚不完全确定，有一定的恶变潜能，可进展为浸润性癌或完全消退。有研究表明自然消退的发生率是1.2％-11.6％[23]。Jones等的回顾性分析发现，VIN的自然消退多发生在多灶、色素性病变的年轻妇女中，超过30岁后自然消退率下降明显[24]。与分化型VIN相比，HPV相关型VIN进展为鳞状细胞癌的发生率较低且较为缓慢。因此，严密观察以待其自然消退可能只适用于HPV相关型年轻女性（25-30岁），观察时间应限制在一年以内。

　　需注意的是，即使手术切除VIN病灶，并不能防止其进展为浸润癌。VIN经过治疗后的复发率为38％-48％[18]，其中3.8％-20％进展为鳞状细胞癌[11]。研究表明VIN复发的危险因素包括，高危型HPV感染、病变多灶性、切缘阳性等。但也有学者认为，即使切缘阳性，除非发现浸润性病变，仍可密切随访，暂不必进一步处理[25]。即使对于手术切缘阳性率较高的外阴Paget’s病而言也是如此。最近研究者认为，外阴Paget病的病变范围超出术中肉眼所见是常见现象，切缘阳性与否不影响术后的复发率[26]。大部分VIN病例的复发发生在术后3年内，因而VIN术后密切定期随访十分必要，随访中应同时检查宫颈、阴道、肛门，当患者出现疼痛症状或外阴溃疡时，应充分考虑到复发的可能[27]。

　　六、VIN的早期诊断与预防

　　长期的外阴瘙痒是外阴上皮内瘤变最常见、最早出现的症状[28]。因此，对于慢性外阴瘙痒、长期溃疡或反复发作的患者，应早期活检进行病理检查。另外，由于HPV感染引起的病变可为多中心性，当患者诊断宫颈、阴道病变或高危型HPV感染时，要注意对外阴、肛周等部位的全面检查。由于外阴病变部位特殊，患者常羞于就医，从而失去早期诊断的机会。因此建议对女性进行宣教，定时对外阴进行自我检查。有研究表明，年轻女性和青春期女性接种HPV疫苗预防HPV16或18相关性的外阴病变的有效率为73％（95％CI 31％-91％）[29]。目前国内尚未相关的研究报道。

　　总之，近年来年轻女性VIN发病增加，治疗也趋于保守。目前对于VIN的标准治疗以手术为主，病灶广泛时可配合激光、超声空化抽吸等物理治疗，或局部药物治疗缩小病灶，为保留外阴功能创造条件。而在决定采用保守治疗之前必须保证有足够深度的活检，以除外潜在的浸润可能。

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