胰腺癌在美国肿瘤相关死亡中居第 4 位，在我国居第 7 位，5 年生存率低于 5％。仅有 15％～20％的患者为可切除胰腺癌，通过手术达到 RO 切除 (肿瘤切缘阴性) 后，5 年生存率为 15％～20％。随着外科学的发展，约有 1/3 的局部进展期胰腺癌从不可切除胰腺癌中被分离出来，称为“可能切除 (horderline resectable) 的胰腺癌”。

　　新辅助治疗可使这部分患者的肿瘤进展停滞甚至降期，从而提高肿瘤切缘阴性率，延长生存时间。本文对“可能切除的胰腺癌”的新辅助治疗进展作一综述，以期提高临床医师对“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗的重视。

　　一、“可能切除的胰腺癌”进行新辅助治疗的理论基础

　　l“可能切除的胰腺癌”的定义：NccN 胰腺癌指南综合了 callerY 等专家的意见，对“可能切除的胰腺癌”提出了明确的定义：

　　(1)肿瘤紧贴或包绕肠系膜上静脉、门静脉使管腔狭窄但不累及相邻动脉，或肠系膜上静脉、门静脉局部管腔阻塞但可切除及重建;

　　(2)肝动脉起始处被包绕但腹腔干未受累，或肿瘤紧贴肠系膜上动脉但范围<180°;

　　(3) 无远处转移。以上定义的根据是患者的影像学表现，主要内容是基于相关大血管是否受累以及能否切除重建，其核心内容是上述状态是否可行 R0 切除。

　　NccN 胰腺癌指南认为该类患者不完全切除 (即 R1 或 R2 切除) 的可能性较高，但进行新辅助治疗后，则有相当比例的患者能够获得 R0 切除。

　　2 新辅助治疗：新辅助治疗又称术前辅助治疗，包括新辅助放疗、新辅助化疗、新辅助放化疗等。新辅助治疗的概念是从外科角度提出的，主要目的是通过新辅助治疗将原本不能切除的肿瘤降期缩小后进行切除，提高手术切除率。

　　3“可能切除的胰腺癌”进行新辅助治疗的可能优势：

　　(1) 术前的放化疗能不同程度地控制、缩小原发灶，使部分局部进展性胰腺癌停滞、甚至降期，增加患者接受根治性手术的机会;

　　(2) 新辅助治疗可以降低肿瘤细胞活性，使其在术中不易播散;

　　(3) 新辅助治疗可以抑制术后残留病灶因手术刺激而产生的增殖加速，从而降低肿瘤复发和远处转移的概率;

　　(4) 术前癌组织血供好，对放化疗敏感性高;术后肿瘤周围血供发生改变，残留病灶达不到有效的血药浓度，影响辅助治疗效果;

　　(5) 如果新辅助治疗无效，术后放化疗效果也会很差;困此，新辅助治疗可以了解肿瘤对治疗的敏感性，确定患者术后是否需要继续辅助治疗;

　　(6) 术前患者耐受性好，能够接受足量放化疗，而约有一半的术后患者不能耐受预定的治疗方案;

　　(7) 减少放化疗对小肠的损害;

　　(8) 新辅助治疗导致胰腺组织纤维化，从而降低胰肠吻合口瘘的发生。

　　基于以上考虑，新辅助治疗在“可能切除的胰腺癌”的治疗中具有相当重要的作用。

　　二、现行的新辅助治疗方案

　　虽然 NccN 胰腺癌指南于 2010 年给出了比较固定的“可能切除的胰腺癌”的概念，并推荐对该类患者采用新辅助治疗，但治疗方案并未达成一致。一些多中心随机对照研究、前瞻性队列研究正在进行中，尚缺乏充足的循证医学证据。文献报道的新辅助治疗策略多集中在以下 3 个方面。

　　l 术前全身化疗：多采用吉西他滨为主的单药或多药联合。Saltora 等对 25 例胰腺癌患者 (13 例“不可切除的胰腺癌”，12 例“可能切除的胰腺癌”) 进行 8 周的吉西他滨 + 多西紫杉醇新辅助化疗，最终有 8 例患者接受了手术，其中 7 例获得 R0 切除(4 例为“可能切除的胰腺癌”，3 例为“不可切除的胰腺癌”)，中位生存期为 16 个月，而未行手术治疗者为 12 个月。

　　R0se 等对 2008―2012 年人组的 64 例“可能切除的胰头癌”患者进行了前瞻性研究;第 1、8 天静脉滴注吉西他滨 (1000 mg/m2) 和多西紫杉醇 (80 mg/m2)，3 周为一个疗程，8 个疗程后按照实体瘤疗效评价标准(REcIST) 进行评估，肿瘤无进展者考虑手术治疗;最终有

　　31 例患者接受了手术，其中 27 例为 RO 切除;术后 90d 无患者死亡，30d 内再入院率为 lO％;64 例患者中位生存时间为 23.6 个月，未施行手术者为 15.4 个月;25 例手术患者仍然存活;据此认为与传统的 8―12 周新辅助化疗相比，24 周的吉西他滨和多西紫杉醇联合化疗方案会增加“可能切除的胰腺癌”患者的手术机会，延长生存时问。

　　然而，该研究未能将 24 周的化疗方案与传统的 8 周化疗方案进行随机对照，并且目前对“可能切除的胰腺癌”患者术前仅行化疗的循证依据比较少，相关结论有待进一步验证。

　　2 术前全身化疗同时辅以放疗：一些研究机构在术前采用全量的吉西他滨、卡培他滨同时结合放疗作为“可能切除的胰腺癌”患者的术前辅助治疗方案。McGinn 等研究发现广泛的放疗与全量吉西他滨化疗可以引起严重的毒副作用，局部放疗则可以降低这些风险，20.8％～59.5％的患者会出现 3～4 级毒性反应，但是大部分患者 (50％～97％) 能够完成治疗计划。

　　stokes 等回顾 2005-2008 年 170 例胰腺癌病例，40 例为“可能切除的胰腺癌”，其中有 8 例在 6 周内分 28 次接受了 50Gy 的放疗，8 例在 4 周内分 20 次接受 50Gy 放疗的同时进行了卡培他滨化疗，放化疗组有效率 >90％，放疗组有效率仅为 13％;16 例在新辅助治疗后均进行了手术治疗，R0 切除 12 例，这些患者的预后与可切除胰腺癌患者无明显差异。

　　放化疗同时进行可以有效地控制癌组织在局部和全身的进展，缩短术前治疗时间，降低部分患者因对辅助治疗不敏感而失去手术机会的风险，但是全量放化疗引起的毒副作用过大，将导致部分患者不能耐受而无法完成治疗。

　　3 术前全身化疗 + 放化疗：KaIz 等回顾了 125 例“可能切除的胰腺癌”患者，他们进行了为期 8 周的基于吉西他滨的全身化疗，随后进行放化疗，休息 4―6 周后对患者进行影像学分期时 43 例因不能耐受或肿瘤进展而失去手术机会，3 例拒绝手术;最终有 79 例患者接受手术，有 13 例患者在术中发现转移放弃手术，剩余 66 例完成胰十二指肠切除术，其中 18 例行联合血管切除术，最终 62 例患者获 R0 切除;完成新辅助放化疗 + 手术治疗的患者中位生存时间为 40 个月，而其他患者中位生存时间仅为 13 个月。

　　目前“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗的研究多为“全身化疗 + 放化疗”模式，可以先行全身化疗，随后再进行半剂量的放化疗。这样对肿瘤进行全身和局部控制的同时，可以减少放化疗引起的不良反应，使更多的患者能够完成治疗。该模式的多中心随机对照研究、前瞻性队列研究正在进行，相关结论将进一步明确全身化疗 + 半量的放化疗的模式在“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗中的应用价值。

　　三、潜在的新辅助治疗药物

　　随着肿瘤学的发展，一些新的胰腺癌化疗药物出现。虽然这些药物在“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗方面的研究尚未广泛开展，但鉴于其在胰腺癌辅助治疗或晚期姑息治疗中展现出的良好疗效，将来有希望应用于“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗。

　　1.s―l：又名替吉奥，是新一代口服氟尿嘧啶衍生物，包含替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾三种成分。替加氟经过肝脏代谢生成氟尿嘧啶，增加了氟尿嘧啶口服利用度;吉美嘧啶通过抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性延长了氟尿嘧啶的半衰期，使口服 s―l 能够获得近似于持续静脉滴注氟尿嘧啶的血药浓度;奥替拉西钾则能抑制乳清酸核糖转移酶，降低氟尿嘧啶的消化道副反应。

　　多项临床试验已经证实 s 一 1 在进展期胃癌中具有较高的有效率，良好的耐受性和安全性。Maeda 等进行的三期临床试验结果表明：可切除胰腺癌患者术后接受 s 一 1 治疗 6 个月，2 年总体生存率为 70％，无复发生存率为 49％;而接受吉西他滨化疗的患者 2 年总生存率为 53％，无复发生存率为 29％;s 一 1 单药作为可切除胰腺癌患者辅助治疗药物，疗效优于吉西他滨。同时该研究结果还表明，s 一 1 毒副作用小于吉西他滨，患者可以更好地耐受辅助化疗。uerno 等的研究结果也支持 s―I 单药作为晚期胰腺癌患者的一线化疗药物，其效果不劣于吉西他滨，且副作用更小。

　　目前，s 一 1 在“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗的应用多为病例报告，缺乏循证医学证据，但鉴于 s―l 在胃癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等多种恶性肿瘤患者巾均表现出了良好的有效率及较小的毒副作用，随着大样本前瞻性研究的开展，以 s―l 为基础的联合化疗方案有望在“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗中展现一定的应用价值。

　　2 白蛋白结合型紫杉醇：这是一类通过纳米技术将紫杉醇和白蛋白相结合而形成的新型紫杉醇制剂。它利用白蛋白的生物学特性，增加肿瘤细胞对紫杉醇的摄取，同时减少了传统紫杉醇中聚氧乙烯蓖麻油等助溶剂引起的副作用。N Engl，Med 发表的一个三期临床研究结果表明，与吉西他滨单药相比，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨化疗可使转移性胰腺癌患者中位生存时间从 6.7 个月延长至 8.5 个月。

　　1 年生存率从 22％提升至 35％，2 年生存率从 4％提升至 9％。Peddi 等进行的回顾性研究结果同样表明，白蛋白结合型紫杉醇单药可延长晚期胰腺癌患者的无进展生存期，同时副反应小于吉西他滨。白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨的联合化疗方案被誉为胰腺癌化疗领域数十年来最大的突破，该方案在辅助化疗、分子机制等领域的研究正在进行，有望成为胰腺癌新辅助治疗的新热点。

　　3 FOLFIRINOx 化疗方案 (奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合化疗方案)：conroy 等研究发现：与吉西他滨单药相比，FOLFIRINOx 化疗方案可以使转移性胰腺癌患者中位生存时间从 6.8 个月延长至 11.1 个月，但白细胞计数降低、呕吐、血小板计数降低等毒副作用也明显增加。FOLFIRIN0x 化疗方案作为一线化疗方案更适用于已经发生转移，但身体状况良好的晚期胰腺癌患者，可以明显延长患者生存时间，但明显的毒剐作用限制了该方案的应用。

　　“可能切除的胰腺癌”患者较晚期胰腺癌患者身体状况佳，对联合治疗方案有更好的耐受性。Boone 等向 13 例“不可切除的胰腺癌”患者和 12 例“可能切除的胰腺癌”患者推荐 FOLFIRIN0x 化疗方案，21 例接受了该方案，其中 6 例因副反应要求减量，2 例不能耐受治疗，3 例在新辅助治疗期间疾病发生进展;最终有 9 例 (43％) 在新辅助治疗后进行手术，RO 切除 3 例;由此认为 FOLFIRIN0x 化疗方案可以提高“不可切除的胰腺癌”患者和“可能切除的胰腺癌”患者的 RO 切除率及缓解率。

　　目前 FOLFIRIN0x 化疗方案在“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗方面的研究较少，相关结论仍需大样本试验进一步验证。此外，如何降低其副反应也需要继续研究。

　　四、“可能切除的胰腺癌”行新辅助治疗存在的问题

　　新辅助治疗增加了“可能切除的胰腺癌”患者获得 Ro 切除的机会，但也存在一些问题。相当一部分患者在接受新辅助治疗后，肿瘤细胞形态会发生明显变化，然而影像学变化却不明显，术前难以准确判定肿瘤分期。美国 MD 安德森癌症中心对 129 例“可能切除的胰腺癌”患者进行了全身化疗 + 放化疗，休息 4～6 周后对患者进行影像学分期：在完成新辅助治疗的 122 例患者中，84 例病灶在影像学无进展，15 例部分缓解，23 例病情进展，只有 1 例降级转为可切除胰腺癌。

　　同时，新辅助治疗会引起肿瘤周围水肿，增加病灶与血管粘连，增加了联合血管切除的概率。新辅助治疗还存在一些其他的风险：

　　(1) 一部分患者对新辅助治疗反应不佳，新辅助治疗期间有可能失去手术机会;

　　(2) 新辅助治疗前需有组织病理学诊断，存在穿刺活检相关并发症的风险;

　　(3) 新辅助治疗可能会增加胆道支架减黄的患者发生胆道感染的风险。

　　五、展望

　　“可能切除的胰腺癌”先行新辅助治疗模式的提出，为胰腺癌的治疗提供了新的思路。然而，高质量循证医学证据的缺乏限制了新辅助治疗的应用。NccN 虽然已经达成共识，提倡对“可能切除的胰腺癌”先行新辅助治疗，但循证等级也仅为 2B，“可能切除的胰腺癌”新辅助治疗的研究仍需进一步加强。