结核病诊疗与预防进展

　　结核病困扰人类已有上千年的历史，至今仍是严重的公共卫生问题。全世界因结核病而死亡的人数比所有传染病死亡的总和还要多。耐多药结核病及近年出现的超级耐药菌则有可能使结核病再度成为“不治之症”，艾滋病的出现更是加剧了全球结核病的流行。我国政府对此给予了高度重视，并向全世界作出控制结核病的庄严承诺。目前我国是除印度外的全球结核22个高负担国家之一。

　　早在上世纪八十年代，美国、日本、欧洲发达国家经分析本国结核病发病与治疗情况后宣布，在本世纪二、三十年代消灭结核病。然而到现在这些国家的结核病不仅没有被消灭，反而有增无减，特别是耐药结核的出现，结核合并症的增加，更加重了控制与消灭结核病的难度。

　　一、什么是结核病及人体感染结核杆菌后是否会发病?

　　结核病是由结核分支杆菌感染人体后，经与人体相互作用而造成的一种疾病。人体除头发、牙齿与指甲不患w结核病外，其它任何部位均可患结核病。现今有三分之一以上的人均感染了结核菌，但大多数均不会患病，感染者中只有10％可以发展为结核病。这与以下因素有关：感染细菌的数量、细菌的毒力、变异菌、耐药菌，人体的抵抗力、免疫力、人体是否合并其它疾病等条件。

　　在结核病中肺结核病约占70~80％，其它部位的结核相对较少，但也有极少数人患全身多部位的重症结核病。

　　通常所说的有否传染性，主要是指肺结核是否具有传染性。任何传染病的传播都需要三个条件，即传染源、传播途径、易感人群。痰涂片抗酸杆菌阳性的肺结核病人才具有传染性。他们通过咳嗽、打喷嚏、大声说话等方式经鼻腔和口腔将结核菌喷出体外，含菌的微滴核被健康人吸入肺泡，就可能引起感染。据统计没经治疗的痰菌阳性的肺结核病人每年至少可传染10~15个人而使其患活动性结核病。由此可见，早期发现结核病人显得尤为重要。实践证明痰菌阳性的肺病人经抗结核治疗7~14天时，即使仍然排菌，但其细菌的毒力减轻了，细菌量也极速降低了，从而使传染性大大降低或无传染性。这说明了治疗新发现的病人是最好的预防及控制结核病的方法。

　　二、结核病的分类与分型(附典型CT影像学图片)

　　结核病分类与分型经历了几次大的改进，这里就不仔细介绍，只讲现今国家的分类法。

　　1、原发性肺结核病(Ⅰ型肺结核病)：

　　结核菌初次侵入人体肺脏后，引起病理改变，且有临床表现者，称为原发型肺结核病。原发型肺结核病多见于儿童，青少年约占20％左右。近年来原发型肺结核病的发病年龄后移，成人原发型肺结核病有增多的趋势。原发型肺结核病包括原发综合征和支气管淋巴结结核。

　　初感染者中90％以上不经过治疗而自然痊愈，其对儿童发育生长不产生影响。

　　本院设有专门的儿童结核病科。

　　2、血行播散型肺结核(Ⅱ型肺结核病)

　　分三类：即急性血行播散型肺结核(急性粟粒型肺结核)

　　亚急性血行播散型肺结核(亚急性粟粒型肺结核)

　　慢性血行播散型肺结核(慢性粟粒型肺结核)

　　此类结核病的临床症状多较重，易发展为全身重症结核及结核性脑膜炎。凡临床诊断急性血行播散型肺结核者常规行腰椎刺术送检，必要时行头颅MRI检查，可发现无脑膜炎症状的结核性脑膜炎。

　　本院设有专门的结核性脑膜炎科。

　　3、继发性肺结核病(Ⅲ型肺结核病)

　　此型最多见，占肺结核病中的90％，其中包括四种特殊类型

　　干酪型肺炎

　　结核球

　　支气管结核

　　慢性纤维空洞型肺结核

　　本院设有呼吸介入科、重症结核科等科室收治此类患者。

　　4、结核性胸膜炎(Ⅳ)

　　5、肺外结核病(Ⅴ)

　　三、结核病的诊断方法

　　1、病史的采集：

　　要注意既往史、接触史、卡介苗接种史及卡疤与卡痕是否存在，以往抗结核用药史及用药规则情况，是否中断，疗程如何等。

　　结核病的症状与体征有时不典型，甚至有的完全没有症状，而是在体检或就诊其他疾病时而被发现的。有四分之一的患者经胸部X线检查发现肺部有钙化点，这是人体多次少量感染了结核杆菌，而人体抵抗力强而自愈了。

　　2、结核菌素皮肤试验：

　　分旧结核菌素试验(OT)与结核菌纯蛋白衍生物(PPD)。

　　价值评价：有假阳性与假阴性，对小儿强阳性者有诊断意义，对成人即使强阳性也只能说明有结核杆菌感染的证据。

　　3、DNA环介等温扩增(LAMP)新技术：

　　临床上常用检出结核杆菌的方法是痰涂片抗酸染色和痰结核菌培养。但痰涂片敏感性差，痰培养费时且阳性率低。LAMP是新进推出的一种便捷、特异、灵敏、快速的新型核酸基因扩增检测技术。

　　4、γ―干扰素释放试验(IGRAS)：

　　人体初次感染结核菌后体内会存在致敏淋巴细胞，当人体再次接触结核菌抗原后，致敏的淋巴细胞就会迅速活化为效应性淋巴细胞，并产生水平较高的细胞因子，其中最重要的细胞因子为γ―干扰素，因此γ―干扰素的水平可以作为诊断结核病和结核潜伏感染的一项指标。

　　γ―干扰素释放试验(IGRAS)主要包括全血ELISA法和酶联免疫斑点法(T SPOT―TB)两种方法。

　　目前我国PPD皮试液缺乏，可用此检查方法代替，但其价格高，仍有假阴性与假阳性出现。

　　5、结核抗体与结核芯片、血沉检测：

　　6、结核分支杆菌检测：

　　痰、脓液、体液、坏死组织涂片抗酸染色测及培养。

　　7、组织病理学检查：

　　8、X线平片检查;

　　9、胸部CT检查：

　　10超声检查：

　　11、骨关节、头颅等处的MRI检查：

　　12、纤维支气管镜检查：

　　13、胸腔镜、腹腔镜、纵隔镜等检查：

　　14、开胸活检：

　　四、结核病的治疗方法及治疗原则：

　　1、药物治疗：

　　2、介入治疗：

　　3、外科治疗：

　　4、免疫治疗：

　　5、中医药治疗：

　　6、结核病治疗要特别强调五大原则

　　结核病临床上有初、复治、耐药之分，病人有排菌和不排菌之别。因此，一个合理正规的化疗方案必然有合理的杀菌药和剂量、科学的用药方法，足够的疗程，还要规律、早期用药，才能治愈结核病。

　　⑾早期：对任何疾病都强调早诊断、早治疗，特别对结核病一定要早诊断、早治疗、早期治疗以免组织破坏，造成修复困难。未收录医院结核病科朱苏宝

　　②联合：无论初治还是复治患者均要联合用药，联合用药必须要联合二种或二种以上的药物治疗，这样可避免或延缓耐药性的产生，又能提高杀菌效果。

　　③适量：药物对任何疾病治疗都必须有一个适当的剂量。这样才能达到治疗的目的，又不给人体带来毒副作用。

　　④规律：一定要在专科医生指导下规律用药，因为结核菌是一种分裂周期长，生长繁殖缓慢杀灭困难大的顽固细菌。

　　⑤全程：所谓全程用药就是医生根据患者的病情判定化疗方案，完成化疗方案所需要的时间，全疗程一年或一年半。最短不少于6个月或10个月。

　　五、耐药结核病：

　　1、单耐药：指结核杆菌只对一种抗结核药物耐药;

　　2、多耐药：指结核杆菌耐H或R及其他一种或几种抗结核病耐药;

　　3、耐多药：指结核杆菌同时耐H及R包括或不包括其他抗结核病药物：

　　4、超级耐药：指结核杆菌同时而H、R、氨基糖类至少一种、喹诺酮类至少一种药物。

　　六、抗结核药物：

　　1、异烟肼

　　2、利福平胶囊及注射剂

　　3、链霉素

　　4、乙胺丁醇

　　5、对氨基水杨酸钠

　　6、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺

　　7、氨硫脲

　　8、环丝氯酸

　　9、卷曲毒素

　　10、卡那毒素

　　11、结核放线菌素

　　12、吡嗪酰胺

　　13、氟喹诺酮类药物

　　14、利福霉素类(利福喷叮、利福布叮)

　　15、对氨基水杨酸异烟肼(结核清)

　　16、抗结核药物复合制剂

　　17、丁胺卡那毒素

　　18、氯苯吩嗪

　　19、β类酰胺抗生素和β类酰胺酶抑制剂的联合应用

　　20、新的大环内酯类

　　21、利奈唑胺

　　22、亚胺培南/西司他丁。

　　当然现还有新药在不断研究中。

　　七、抗结核药物副反应及处理：

　　(一)常见不良反应：

　　1、胃肠道反应

　　2、电解质乱

　　3、肝脏毒性

　　4、耳毒性和前庭功能障碍

　　5、肾脏毒性

　　6、关节痛或肌肉酸痛

　　7、血液系统损害

　　8、惊厥

　　9、外周神经炎

　　10、视神经炎

　　11、精神症状

　　12、甲状腺功能紊乱

　　13、过敏反应

　　(二)处理原则：

　　1、认真对待和监测抗结核药品引起的不良反应是防止或避免发生严重不良反应的最好预防，因此要做到早期发现，及时诊治。

　　2、如果药品不良反应轻微，未引起肝肾功能、血尿常规异常，可采取对症措施，在继续抗结核治疗的同时密切观察并检测不良反应，必要时可予药品辅助治疗或由专科医生适当调整剂量或治疗方案等;但要严格掌握由于药品引发不良反应所致的更换抗结核药品或中断治疗的指征。

　　3、严重不良反应：如高热、皮疹、皮肤黄染、听力改变、尿少或精神症状等应立即就诊，并同时停用所有抗结核药品，住院治疗，必要时请专科医生会诊共同救治。

　　对婴幼儿语言叙述不清者，一般不用乙胺丁醇和氨基糖苷类药物。对小于18岁者，喹诺酮类慎用或不用。

　　八、结核病的预防措施

　　肺结核传染性最强的时间是在发现及治疗之前，所以应当重视早期发现和正确、及时治疗传染源，这也是防治结核病的最主要措施。?

　　1、结核病的预防措施主要有以下三种?

　　1.1 尽早发现病人，实行DOTS这是目前结核病防治的最重要的措施，因为它能直接控制结核病的传染源。这个措施成功的关键是：

　　①.有结核病症状的人尽快到当地结核病防治机构就诊，及早进行确诊;

　　②.一旦确诊为活动性肺结核就要按照医生的治疗方案进行治疗，治疗成功的关键是完成全疗程，不要中途停药，中途停药不仅会导致治疗失败还会产生耐药，危害他人。?

　　1.2 接种卡介苗卡介苗是一种减毒、弱毒的活菌疫苗。通过人工的方法，使未受感染的人产生一次轻微的感染，没有发病的危险，又可以产生抵抗结核病的能力，减少结核病的发生。在结核病发病率较高的地区，接种卡介苗在预防结核病，特别是可能危及儿童生命的严重类型结核病，如结核性脑膜炎、粟粒性结核病等方面具有相当明显的作用。卡介苗接种的主要对象是新生儿、婴幼儿。卡介苗接种被称为“出生第一针”，在产院、产科出生的新生儿一出生就应接种。如果出生时没有及时接种，在1岁以内一定要到当地结核病防治机构或其他卡介苗接种站去补种。?

　　1.3 已感染者的预防治疗

　　对已经感染结核菌的人，用抗结核药物预防结核病的发生是非常有效的。在我国高感染率的情况下，应对以下特殊人群或重点对象进行药物预防，这样可以减少结核病的发生:

　　①.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。

　　②.与新诊断传染性肺结核病人有密切接触的结核菌素阳性幼儿和青少年。

　　③.未接种卡介苗、5岁以下结核菌素试验阳性的儿童。

　　④.结核菌素试验阳性的下述人员：糖尿病病人、矽肺病人、长期使用肾上腺皮质类固醇激素治疗者、接受免疫抑制疗法者。

　　⑤.X线胸片有非活动性结核病变而又没有接受过抗结核治疗的人。

　　⑥.结核菌素试验强阳性者。?

　　九、菌阴肺结核的相关问题：

　　1、诊断标准?

　　①具有典型肺结核临床症状和胸部X线表现;

　　②诊断性抗结核治疗有效;

　　③临床可排除其他非结核性肺部疾患;

　　④PPD(5IU)强阳性，血清抗结核抗体阳性;

　　⑤痰结核菌PCR及探针检测呈阳性;

　　⑥肺外组织病理证实结核样病变;

　　⑦BALF检出抗酸杆菌;

　　⑧支气管或肺部组织病理证实结核病变。

　　以上具备①~⑥中的3项或⑦~⑧中任何1项即可确诊。

　　2、我国菌阴肺结核病诊断现状

　　我国结核病诊断工作中正在应用的诊断标准有三个：

　　(1)《内科学》中的肺结核病诊断标准;

　　(2)中华医学会结核病学分会制定的“肺结核诊断和治疗指南”和“中国结核病分类法”，(3)中华人民共和国卫生部2008年1月16日发布的肺结核诊断标准[5]。

　　尽管有这三个标准，肺结核诊断和治疗指南中还特别制订了菌阴肺结核诊断的八条标准，但这些标准在结核病诊断实际应用中存在许多令人困惑的问题--菌阴肺结核的诊断困难―特别是细菌学和病理学都无法取得阳性结果的病人。也就是说，当前肺结核病的诊断标准还没有解决菌阴肺结核诊断的难题。

　　3、“菌阴”肺结核诊断困难的原因

　　从理论上讲，任何结核病人都是可以取得细菌学和病理学依据的。但实际工作中受到很多因素的影响：

　　① 结核病人的临床表现差别很大，随着社会经济条件的改善和民众卫生保护意识的提高，因典型结核病临床表现就诊的病人越来越少。有的病人根本没有咳嗽、咳痰的表现，无痰可查。

　　② 影像学上异病同影和同病异影的情况非常多见。临床医师对结核病是常见病的认识淡薄，忽略结核病的相关检查。

　　③ 获取临床标本的技术水平程度高低在不同等级不同地区的医院之间差异很大。

　　④不是所有病人或病人家属都能接受或允许使用有创性获取标本的方法;即使是尸检标本也不是想取得就能取得。

　　⑤ 进一步的细菌学检查取得阳性结果未必一定是结核病。(培阳痰标本中非结核分枝杆菌约占5％)

　　⑥病理学往往有不典型或难以界定的结果(如报告慢性肉芽肿性炎症)。

　　⑦诊断性抗结核治疗有效也有少数属于过诊，不同病人“治疗有效”的时程也不一样。

　　⑧ 肺结核病可以与其它疾病同时存在，合并肺部感染、肺癌、尘肺等都是常见的。有尸检报告一个病人同时存在多种疾病。

　　我们追求的好的诊断方法，实际上是正确率高的方法，不是绝对的“金标准”(包括所有疾病都如此)。

　　4、菌阴肺结核诊断中要注意避免的几个问题

　　①不要把结核病当成少见病。

　　②要避免“诊断A则排除B”的诊断思维模式。任何事物都存在量、质、概率的辩证关系。多病并存的情况也是常见的。诊断了其它疾病并不一定能排除结核病诊断。同理，诊断了结核病也不一定能排除其它疾病。

　　③不要为了证实一个还不能确定存在的恶性疾病而延误甚至放弃一个可治愈疾病的治疗。要注意处理好可短期治愈、需较长时间治愈、难以治愈、无法治愈的疾病之间的诊断检查和治疗之间的顺序安排。

　　十、诊断性抗结核治疗的判断标准

　　1、以下情况可诊断性抗结核治疗：

　　① 肺部炎性影像+典型的肺结核病呼吸系统及全身临床表现，短期内未找到其它疾病的病因学或病理学依据。

　　② 典型的肺结核病的X线表现，病变多形态、分布多部位、出现在两肺上叶尖后段、两下叶背段及后基底段，短期内未找到其它疾病的病原学或病理学依据。

　　③ 肺部炎性影像+抗感染治疗无效或疗效不佳。

　　④肺部病变影像 + 不典型慢性炎性病理改变，短期内未找到其它疾病的病原学或病理学依据。

　　⑤ 肺部病变影像 + 免疫学依据，无抗结核治疗史。或有结核治疗史，肺部出现新鲜病灶或病灶周围炎改变或出现新的空洞。(包括已找到其它疾病病原学或病理学依据者。其中血象升高、感染中毒表现明显或找到其它病原学依据者先行抗感染治疗)

　　2、关于诊断性抗结核治疗的时程的建议

　　大多数结核病人在治疗一周内症状明显改变，胸片上的明显改善通常需要1-2个月。但如果出现类赫氏反应者有可能2-3个月无明显改善，其中少数病人要等到3个月以后才有明显改善。所以诊断性抗结核治疗的时程建议以两个月为宜，遇上类赫氏反应者应将时程延长到4个月。

　　十一、结核病治疗相关问题：

　　1、所有为结核病患者提供治疗的从业者都担负着极其重要的公共卫生职责。为了完成好这一任务, 从业者不仅能够提供恰当的治疗方案, 还要具有评估病人对方案的依从性及提高病人依从性的能力。通过努力保证病人对方案的依从性以完成治疗。?

　　2、所有未接受过治疗的患者(包括HIV 感染者) 都应使用国际认可的已知生物利用度高的第一线药品的治疗方案。初始阶段应进行2 个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇的治疗。首选的继续期方案是进行4 个月的异烟肼和利福乎治疗。如果此方案影响病人治疗依从性, 继续期使用6 个月的异烟肼和乙胺丁醇也是一个备选方案, 但这一方案有较高的失败率和复发率, 尤其是对合并HIV 感染者。抗结核药物的使用应同国际建议相符合。强烈推荐采用两种(异烟肼和利福平), 三种(异烟肼、利福平及吡嗪酰胺)及四种(异烟肼、利福平, 吡嗪酰胺及乙胺丁醇)的固定组合药物制剂, 尤其是在没有进行生物利用度测定的前提下。?

　　3、为了提高和评估依从性, 建立在满足病人需求和医患相互尊重基础上的以病人为中心的治疗管理方法应推广到全部病人。监管和支持应区分性别和年龄, 并且要采用包括病人建议和教育在内的全面有效的干预和支持服务。以患者为中心的战略重点是采取措施来评估和提高治疗依从性以及在出现不依从的情况下采取的调整措施。这些措施应该按照每位患者的不同情况来制定并且为患者和医生双方所接受。这些措施包括由一名负责任的能够被患者和卫生体系所接受的医务人员直接面视患者药物服用情况(直接观察治疗DOT)。?

　　4、 所有患者都应接受治疗效果的监测, 至少分别在初始阶段(2 个月)治疗完成时、5 月末和治疗结束三个时间段各进行两次痰涂片镜检, 并以此对肺结核患者作出最好的诊断评价。?

　　5、应保留全部患者的药物使用、细菌学反馈及不良反应的书面记录。?

　　6、在HIV 高感染流行区及结核病和HIV 感染同时存在的地区, 所有结核病患者进行HIV 咨询和检测应作为日常管理项目。?

　　7、应对所有感染HIV 的结核病患者进行评估以确定在结核病治疗过程中是否需要进行抗逆转录酶病毒治疗。对有治疗指征的患者应适当安排抗逆转录酶病毒药物治疗管理。?

　　8、 应掌握所有建立在以下基础上的患者耐药性情况评价: 治疗史、耐药菌株接触史及社会上耐药菌株的流行情况。应对治疗失败及慢性排菌病例的患者进行耐药性评估。对于被认为可能出现了耐药的患者应尽快进行异烟肼、利福平及乙胺丁醇的药物敏感检测。?

　　9、对感染耐药菌株的结核病患者[特别是耐多药(MDR)者]应采用二线抗结核病药物进行治疗。