在疼痛过程中，伤害性刺激作用于机体，受损的细胞释放大量致痛性物质，其作用机制十分复杂。现在有证据显示外周存在大量与伤害有关的独立的受体和离子通道。分子细胞生物学技术、分子神经生物学技术、高效筛选技术、敏感性报告系统的发展、电生理技术发展，结合转基因动物工作可促进伤害性作用位点的确认。

　　伤害感受器作用位点的基础理论进展，促进发现比临床使用的药物的作用强而副作用少的新药。新的药物仅在外周发挥镇痛作用，而以某种方式避免中枢神经系统的副作用。利用中枢神经系统和外周组织作用位点如阿片受体策略设计出不能通过血脑屏障药物，是一件困难的任务，目前仅部分取得成功。本文简单介绍伤害性感受器作用位点的研究进展。

　　1、 外周伤害的机制

　　神经纤维分为A、B、C三类，一般认为疼痛感觉的传导纤维是无髓鞘的C纤维和细小的有髓鞘Aδ纤维。Aδ纤维传导速度为12-30m/s，无髓鞘的C纤维传导速度是0.5-2 m/s。最近的研究强调在正常情况仅对无伤害刺激负责的Aβ纤维在组织损伤或炎症中发挥重要作用。伤害感受器的激活起源于不同的过程，药理学的观点认为最重要的机制是机械性或热刺激导致电压依赖性去极化或化学性激活。

　　一类内源性化学性物质具有激活伤害感受器的能力， 值得提及的包刮质子、缓激肽和其代谢产物、5-HT、和炎性介质(如细胞因子、前列腺素)等。

　　2、 河豚毒素不敏感性钠通道

　　钠离子通道广泛分布于不同组织的可兴奋细胞中，目前大约有10种钠通道α亚单位，它们是不同基因的产物或结合变异体。大多数钠离子通道对其选择性拮抗剂-河豚毒素(Tetrodotoxin，TTX)较敏感。与伤害有关的三种通道是PN1、PN3(亦称SNS)和NAN(亦称SNS2)，仅出现在感觉神经元。

　　在大多数感觉神经元中包含PN1的通道为钠电流的组成部分，且其对TTX阻断敏感(TTXs)。PN3/SNS和NAN仅出现在无髓鞘纤维并产生电流，对TTX不敏感(TTXr)。阻断PN3或NAN是吸引人的镇痛药物作用位点，且几乎无副作用。已经存在的钠通道阻断剂(局部麻醉药和抗惊厥药)对钠通道阻断无选择性。

　　有证据显示在受损伤部位神经钠通道增加、电位异位集聚，其中一些通道是TTXr类，可能是PN3。现有药物如利多卡因和布比卡因同时阻断TTXs和TTXr电流，但对TTXs电流敏感高3-5倍。高浓度的利多卡因引起去极化、开放所有阳离子通道导致神经毒性。研究作用于TTXr钠通道的物质将会发现高选择性药物。

　　3、 质子敏感性通道

　　最近利用选择性抗体发现ASIC特征的质子敏感性通道集中于感觉神经元。背根神经节切除后外周组织ASIC阳性消失提示免疫反应性存在于感觉神经。双标记实验显示在辣椒素敏感、含有肽的小纤维中，含有P物质和CGRP的ASIC阳性神经在伤害性过程中发挥重要作用。

　　与ASIC和DRASIC不同，感觉神经元特定质子控制性通道集中于小的和大的感觉神经元的亚类中，不存在于交感神经和中枢神经系统。命名为ASIC-β的新通道为具有独特N末端的ASIC结合变异体，其pH依赖性与ASIC相似。特别令人感兴趣的是其对无Ca2+通透性、不被Ca2+阻断。诱人的是其中一种通道可能是低组织pH引起疼痛的感受器，有特殊阻断作用药物可定位的作用点。

　　这些通道是amiloride敏感性EnaC/Degenerin家族成员，这是促进设计阻断剂的药理学基础。

　　4、VANILOID受体(VR-1)

　　辣椒素和相关的vaniloid如姜油酮和olvanil通过特殊受体激活伤害感受器纤维。1997年成功克隆和表达VR-1受体，进一步利用切除膜片研究克隆受体门控通道显示热刺激可直接激活受体，低的pH增加其对热刺激的敏感性。VR-1集中于细的感觉神经传入纤维，包括含肽类和非含肽类。

　　阻断VR-1成为研究有潜力的镇痛药特别吸引人的作用位点。与肽类受体阻断剂等相比，这类药物很有可能有较广泛的活性。辣椒素是镇痛药物，但因其在产生阻断前对伤害感受器的强烈刺激而使使用受到限制。最近的证据提示真皮内注射辣椒素可致神经退化,显然临床需要更好的此类药物。

　　5、T型钙离子通道

　　钙离子通道一般分为受体激活的钙通道和电压依赖性钙通道两大类，目前对受体激活的钙通道的本质仍缺乏了解，而对电压依赖性钙通道进行了深入的研究。国际药理界正式命名的有L-、N-、T-和P-型四种。L-型是目前各种钙拮抗剂共同作用的部位。T-型钙通道存在于多种组织细胞中，目前尚无选择型T-通道阻断剂用于临床。

　　N-型钙通道主要存在于中枢神经系统的神经元和突触，P-型钙通道最初发现于蒲氏细胞中而得名,这两类通道均对现有的钙拮抗剂不敏感。 钙离子通道在伤害原始传导的中枢神经末梢控制递质的释放，但在外周感觉神经传播中的作用知之甚少。最近在结状神经节感觉神经的研究显示T型钙离子通道存在于该类神经元，可能和表达α1H亚单位有关。

　　转抗该亚单位家族抗感觉寡核苷酸神经节的神经元选择性抑制瞬时钙离子电流。在这种细胞50％的总钙离子电流可能是低电压激活的类型，可能在细胞兴奋能力方面具有巨大作用。合并有神经病变的BB/W糖尿病老鼠背根神经节主要感觉神经元钙离子电流增加。药理学的研究显示是通过抑制性G蛋白-Ca2+通道复合物起作用。

　　6、 激肽受体

　　在损伤和炎性组织中缓激肽极其代谢产物是疼痛的重要传感器。缓急肽B2受体已经作为发现镇痛药物的靶点，此类镇痛药物具有其它可能有益的作用，例如通过这些受体血管紧张素转换酶抑制剂的短期有益的效应体现为增加循环中缓激肽作用。

　　B1受体作为药物作用位点尚难估价，在组织损伤和炎症时诱生，它的优先配基是缓激肽的代谢产物。在B2受体基因剔除的小鼠对缓激肽本身不敏感，但仍具有健全对伤害刺激反应的能力。在该种小鼠肽类B1受体拮抗剂是抗伤害性的，拮抗炎症性痛觉过敏。B1受体亦在感觉神经元中表达。

　　7、生长因子

　　在感觉神经元中，NGF作用于p75受体胜于TrK促使表达缓激肽B2受体。在p75基因剔除鼠，缓激肽B2受体上调现象消失。NGF作用于TrKA，例如轴突切断后的小感觉神经元表达PN3/SNS TTXr型钠通道是NGF依赖性的。过度表达NGF的鼠交感神经元投射到感觉神经元与神经损伤时相似，在这些神经元表达TrKA。

　　非神经营养性营养因子在伤害中发挥重要作用，且在部分非NGF依赖性的细小的感觉神经元中存在GDNF的GFRα1/RET受体。这种因子保护神经元免遭轴突切断后的一些改变。利用生长因子系统消除疼痛有一定的困难，NGF是一个很好的例证。虽然在人体使用低剂量NGF治疗神经病变是有益的，但在组织损伤或炎症时出现一些不期望的结果，可能是内源性的NGF分泌导致痛觉异常。

　　8 、其它受体作用位点

　　阿片受体

　　阿片肽及其受体广泛分布于中枢神经系统和外周组织中，但目前尚无仅作用于外周阿片受体的镇痛药物。最近最令人感兴趣的研究是外周κ受体和内脏伤害的关系，这将是发现新的阿片药物有潜力的和富有成效的领域。克隆和表达阿片受体样孤独受体(orphan opioid receptor-like receptor, ORL-l，)使得阿片受体家族成员增加，且发现肽、感受伤害素或称为orphanin FQ是其天然配体。

　　纳络酮能阻断任何一种阿片受体，阿片受体在伤害性过程中起作用。ORL-1存在于外周组织，感受伤害素可引起伤害性反应和外周神经末梢释放P物质。外周ORL-l是否是真正的药物作用位点需要进一步的研究。

　　嘌呤受体

　　嘌呤受体中P2X家族的克隆成功克隆成功使人们对其产生兴趣。嘌呤受体在无髓的初级传入纤维表达，ATP可引起DRG细胞体及其纤维去极化。伤害性感受器纤维的神经末梢表达快速脱敏、缓慢恢复的P2X3受体。钙离子可使这种受体从脱敏中快速恢复，且通过ATP控制的通道增加电流。

　　G-蛋白控制的嘌呤受体在外周伤害的作用尚不完全清楚。腺苷作用于A1受体兴奋支配漆关节的神经伤害感受器，然而在鼠福尔马林试验显示阻断腺苷分解引起抗伤害效应。5-HT1D受体分布于至脑脊膜的血管周围神经，通过影响血管周围区域肽的释放，这在偏头痛病因中发挥作用。

　　抗偏头痛药物是5-HT1B和5-HT1D受体激动剂,能阻断脑脊膜神经源性血管舒张，因而阻止牵张诱导的血管伤害感受器兴奋。5-HT4受体和TTXr钠通道共存于一些鼠感觉神经元中，5-HT2A受体与外周热的痛觉过敏有关。

　　 内皮素受体

　　虽然尚无直接证据说明血管肽内皮素与伤害有关，在坐骨神经使用内皮素可引起鼠急性疼痛行为反应。

　　 Prostanoid 受体

　　非甾体类抗炎药通过抑制环氧酶减少前列腺素的合成发挥镇痛作用是众所周知的。但亦有可能通过受体(EP)调整prostanoid的作用。PGE2增加伤害感受器对辣椒素的敏感性,调节TTXr电流。