曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的现状及进展

　　约10％～34％的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因扩增或受体蛋白高表达（HER2+）。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短。曲妥珠单抗是针对HER2的人源化单克隆抗体，已广泛用于HER2+转移性乳腺癌和早期乳腺癌的治疗，并已用于术前新辅助治疗。它改变了HER2+乳腺癌患者的自然疾病进程，延长了患者的生存时间。

　　1、曲妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌

　　1.1 曲妥珠单抗联合化疗

　　体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期，因此，曲妥珠单抗联合紫杉类常作为HER2+转移性乳腺癌的首选方案。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为30％～86％。一项随机对照研究比较了紫杉类和长春瑞滨分别联合曲妥珠单抗一线治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效，结果显示两种方案的有效率（40％ vs 51％）和至疾病进展时间TTP（8.5m vs 6m）均无显著性差异。

　　目前临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效是否更优？两项Ⅲ期随机对照研究比较了紫杉类联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂的三药联合方案是否优于两药联合方案。其中一项紫杉醇的研究结果显示三药组的有效率（52％ vs 36％）和无进展生存期PFS（10.7m vs 7.1m）均显著优于两药组。BCIRG007研究却显示在多西紫杉醇联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂并不能使疗效进一步提高，但由于三药组的多西紫杉醇剂量小，所以耐受性更好。CHATⅡ期随机对照研究比较了多西紫杉醇单药及多西紫杉醇、卡培他滨分别联合曲妥珠单抗的疗效，结果显示三药组的TTP（18.6m vs 13.6m）和PFS（17.9m vs 12.8m）均显著优于两药组[8]。总之，目前的研究显示含曲妥珠单抗的三药联合较两药联合方案略有优势。

　　1.2 曲妥珠单抗联合内分泌治疗

　　由于雌激素受体ER信号途径与HER2信号途径之间有交互作用，因此HER2+且ER+乳腺癌常对内分泌治疗耐药。同时阻断ER和HER2信号途径可能能够克服内分泌治疗耐药。目前有两项前瞻性临床研究将芳香化酶抑制剂与曲妥珠单抗联合应用治疗ER+且HER2+晚期乳腺癌。一项来曲唑联合曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示有效率为26％，临床受益率为52％，平均有效持续时间达到20.6+个月。另一项比较曲妥珠单抗联合阿那曲唑与单用阿那曲唑一线治疗转移性乳腺癌的Ⅲ期随机对照研究（TAnDEM研究）显示联合治疗组的临床有效率(20.3％ vs 6.8％)和PFS（4.8m vs 2.4m）均显著优于阿那曲唑单药组。但联合治疗是否优于单用曲妥珠单抗尚不清楚。另外，TAnDEM研究得到的PFS和有效率差于曲妥珠单抗联合化疗的数据，目前对于HER2+激素依赖性乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗仍是常规治疗。

　　1.3 曲妥珠单抗联合其它靶向治疗药物

　　拉帕替尼是同时抑制HER2和HER1的小分子酪氨酸激酶抑制剂，它作用于HER2受体的细胞内ATP结合位点。临床前实验显示其与曲妥珠单抗具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。2008年美国临床肿瘤学会年会报道了一项拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌的Ⅱ期试验，患者均用过紫杉类和蒽环类，并且用过曲妥珠单抗而进展。296例患者随机接受拉帕替尼单药或拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗。结果显示联合组的PFS和临床受益率(24.7％ vs 12.4％)均显著高于单药组。2009年圣安东尼奥乳腺癌会议更新数据显示联合组的总生存期OS也显著高于单用拉帕替尼组。

　　帕妥珠单抗是人源化HER2单克隆抗体，它与曲妥珠单抗的作用位点不同，能够抑制HER2同源性和异源性二聚体形成。临床前实验显示其与曲妥珠单抗也具有协同抑制HER2+乳腺癌细胞生长的作用。2008年欧洲肿瘤内科学会年会报道了一项帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2+转移性乳腺癌的Ⅱ期试验，66例患者均用过曲妥珠单抗而进展。结果显示有效率、临床受益率、PFS分别为24.2％、50％、5.5m 。

　　哺乳动物雷帕霉素标靶mTOR是PI3k-AKT信号途径的下游靶点，依维莫司（RAD001）能够抑制mTOR的活性。曲妥珠单抗耐药与PI3k-AKT信号途径的激活相关。临床前实验显示RAD001能增强曲妥珠单抗的抗瘤活性，并且能逆转曲妥珠单抗耐药。2009年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了RAD001联合曲妥珠单抗和化疗药（长春瑞滨或紫杉醇）治疗74例HER2+转移性乳腺癌患者的两项Ⅰ期临床试验的联合分析结果，患者用过多个治疗方案并且曲妥珠单抗耐药，其中25例之前还用过拉帕替尼。结果显示总有效率为27％，临床受益率为82.4％。

　　1.4 曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌进展后是否继续用药

　　多项回顾性分析显示继续使用含曲妥珠单抗的方案仍具有一定的有效率和较好的临床受益率。TBP 试验是一项前瞻性随机对照Ⅲ期研究，既往使用曲妥珠单抗进展者随机使用卡培他滨或卡培他滨联合曲妥珠单抗，2009年报道中位随访15.6个月的结果显示继续使用曲妥珠单抗组的有效率（48.1％ vs 27％）和TTP（8.2m vs 5.6m）显著优于停用曲妥珠单抗组。

　　HER2+乳腺癌脑转移发生率为25％～40％，高于乳腺癌的平均脑转移发生率。这可能因为曲妥珠单抗的应用使HER2+乳腺癌患者生存期延长，使得肿瘤在颅内这一“庇护所”生长的机会增加。另外，曲妥珠单抗的血脑屏障通透性差也是原因之一。发生脑转移后是否就放弃使用曲妥珠单抗？回顾性研究表明，继续使用曲妥珠单抗联合局部治疗可延长脑转移患者的生存时间。另外，全颅放疗使血脑屏障的通透性增高，使得脑脊液中曲妥珠单抗的浓度有一定程度的增高。一项回顾性研究分析了17例HER2+脑转移患者在接受全脑放疗后继续使用曲妥珠单抗后的颅内病灶的TTP，并与36例未使用曲妥珠单抗的患者进行比较，结果发现曲妥珠单抗治疗者具有更长的颅内病灶进展时间趋势。全颅放疗后再使用曲妥珠单抗能否使药物对颅内病灶的控制增强还需要进一步临床研究。

　　2、曲妥珠单抗辅助治疗HER2+早期乳腺癌

　　4项曲妥珠单抗术后辅助治疗HER2+早期乳腺癌的大型临床研究结果显示曲妥珠单抗使患者的复发风险和死亡风险显著降低。

　　HERA研究中所有患者完成新辅助或辅助放化疗后，随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组和观察组。2007年发表了中位随访2年的结果：1年治疗组的疾病复发风险降低36％，死亡风险降低34％。亚组分析显示无论腋淋巴结是否转移、激素受体情况以及肿瘤大小，各亚组的复发风险均同等程度降低。

　　B-31和N-9831研究比较了多柔比星＋环磷酰胺（AC方案）化疗后再接受紫杉醇化疗，加或不加曲妥珠单抗治疗1年的疗效。N-9831研究还将使用曲妥珠单抗的患者分为曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用及序贯应用两组。2005年报道的这两项研究的共同分析结果显示，3年复发风险下降52％，死亡风险下降33％。尽管在第一次数据分析后已有一部分单纯化疗组患者改用曲妥珠单抗，2007年ASCO会议报道曲妥珠单抗治疗组与单纯化疗组相比，无病生存期DFS和OS仍有显著性差异。另外，曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用的复发风险还能降低25％。因此，建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用。

　　BCIRG-006研究将患者分为两个试验组，一组在阿霉素联合环磷酰胺化疗后接受多西他赛＋曲妥珠单抗(AC-TH方案)治疗，另一组接受了不含蒽环类的多西他赛+曲妥珠单抗+卡铂（TCH方案）化疗，曲妥珠单抗使用1年。对照组用不含曲妥珠单抗的AC-T方案化疗。2009年报道了平均随访65个月的结果：两个试验组的5年DFS率分别为84％和81％，均显著高于对照组（75％）；5年OS率分别为92％和91％，均显著高于对照组（87％）。两试验组之间DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案的心脏安全性优于AC-TH方案。

　　3、曲妥珠单抗新辅助治疗HER2+乳腺癌

　　新辅助治疗达到病理学完全缓解pCR的患者肿瘤复发率显著减少，生存期显著延长。与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗HER2＋乳腺癌能显著提高pCR。Buzdar等报道了42例HER2+乳腺癌患者随机接受紫杉醇后序贯5-氟脲嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺（T-FEC方案）化疗或化疗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示曲妥珠单抗组的pCR（60％ vs 26％）和3年DFS率（100％ vs 85.3％）显著提高 。NOAH研究是目前最大规模的曲妥珠单抗新辅助治疗HER2+乳腺癌的Ⅲ期随机对照研究。235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗，主要研究终点是无事件生存期(event-free survival ，EFS)。研究结果显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR（38.5％ vs 19.5％）和3年EFS率（71％ vs 56％）。

　　4、总结和展望

　　曲妥珠单抗用于HER2+转移性乳腺癌的一线治疗，并且疾病进展后继续使用仍有临床价值。其用于HER2+患者的辅助治疗能够延长生存期，并且已经开始在新辅助治疗中应用。但仍有一些问题需要解决，如曲妥珠单抗如何与化疗联合以获得最大受益，其与内分泌治疗联合治疗是否具有显著的临床意义，曲妥珠单抗如何与其它靶向治疗联合以获得更好疗效及解决耐药问题等。更多的临床试验将会解答这些问题，从而使曲妥珠单抗最大限度地发挥作用。