梅毒是一种严重危害人类健康的性传播疾病，近年来梅毒发病率逐年上升，2014年全国报告梅毒病例数达41.9万［1］。梅毒患者治疗后出现的血清固定反应（syphilis serofast reaction）或称血清抵抗（sero-resistance）发生率较高，按梅毒分期发生率分别为一期梅毒3.80％ ~ 15.20％，二期梅毒11.64％ ~ 35.80％，三期梅毒45.02％ ~ 45.90％，潜伏梅毒27.41％ ~ 40.50％［2-5］。血清固定已经成为梅毒临床处理的棘手问题。

　　一、定义

　　关于梅毒血清固定目前还没有明确的定义，综合国内外专家的观点，归纳起来主要有以下几种：①梅毒患者经抗梅毒治疗后，非梅毒螺旋体血清学试验［如快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）］大多可转阴，但有少数患者血清反应滴度逐渐降低至一定程度后即不再下降，长期维持在低滴度，即为血清固定现象或称为血清抵抗，其标准一般认为早期梅毒治疗后2年、晚期梅毒治疗后2年以上血清反应仍保持阳性者［6］；②梅毒患者在经过足量的抗梅毒治疗后，在1 ~ 2年内非梅毒螺旋体抗原血清试验一直不转阴，或者滴度不下降者［7］；③早期梅毒患者经抗梅毒治疗后，按规定时间随访，血清仍不转阴，称为血清固定；早期梅毒治疗后1年或晚期梅毒治疗后2年血清反应素试验一直不转阴，为血清固定［8］；④梅毒患者经正规的梅毒治疗和充分的随访（一期梅毒随访1年，二期随访2年，晚期随访3年）后，RPR长时间内维持在低滴度上，甚至伴随终生不转阴［9］；⑤早期梅毒患者经规范驱梅治疗后6个月，部分患者的血清反应素试验虽然尚未转阴，但抗体滴度仍有下降趋势，此时不宜过早判定为血清固定，血清反应素抗体滴度至某个水平不再降低持续超过3个月，可视为血清固定［10］；⑥梅毒患者经规范驱梅治疗后临床表现消失，早期梅毒6个月、晚期梅毒12个月，其血清反应素试验仍不转阴者［11］；⑦梅毒患者经过规范的抗梅毒治疗和充分随访（一般为6 ~ 12个月），非梅毒螺旋体抗原血清学试验［如RPR、甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）］滴度仅下降小于2个稀释度或持续保持阳性但非治疗失败（治疗失败定义为疗后非梅毒螺旋体抗原血清学试验滴度出现4倍或以上的增高）［12-13］。

　　以上定义的主要分歧在于规范治疗后随访时间不一，从半年、1年到2年不等。我们认为梅毒血清固定可以定义为：梅毒患者经过规范的抗梅毒治疗和充分随访（一期梅毒随访1年，二期梅毒随访2年，晚期梅毒随访3年），非梅毒螺旋体血清学试验维持在一定滴度（一般在1 ∶ 8或以下，但超过1 ∶ 8也不鲜见）超过3个月，排除再感染、神经梅毒、心血管梅毒和生物学假阳性等，即为梅毒血清固定。

　　有关血清固定和血清抵抗目前普遍认为二者概念上可以通用，但血清固定较常用。

　　二、形成机制

　　发生梅毒血清固定的机制尚未完全清楚。可能影响患者治疗后血清反应的因素较多，如较年轻、分期较早、性伴侣较少、基线滴度较高以及初治后出现Jarisch-Herxheimer反应的患者后期血清反应恢复较好，反之则较易出现血清固定［14-15］。同时也可能与初治药物种类、剂量及给药途径有关［16-17］。

　　目前认为梅毒血清固定形成的可能机制包括：梅毒螺旋体膜多肽抗原、脂蛋白及基因发生改变导致不能被机体免疫清除，机体免疫异常，包括免疫失衡及免疫抑制，T细胞亚群、自然杀伤（NK）细胞及细胞因子分泌紊乱等［18-23］。

　　三、危害及转归

　　目前尚没有充足的循证医学依据来评估梅毒血清固定的危害性，也尚不确定梅毒血清固定是否增加复发或有迁延至晚期梅毒的风险，对于追加青霉素治疗是否有益也没有定论［24-25］。梅毒血清学反应持续阳性对患者主要是心理及精神的影响，患者可能会因为担心预后和传染、社会歧视等而产生抑郁、焦虑及其他不良心理状态［26-27］。

　　四、处理

　　由于梅毒血清固定现象的发生率较高，目前对这类患者的处理已成为临床棘手的问题。早期诊断、及时规范治疗是防止梅毒血清固定的重要措施。在梅毒初治时就应详细了解病史，包括性接触史（感染时间、性伴的梅毒感染状态、近期危险性行为等）、既往治疗史（开始治疗的时间，所用药物种类、疗程、用量，随访情况等），以便对患者的疗后血清反应进行预估［14-16］。随访中，对于确定为梅毒血清固定者建议行脑脊液检查以排除神经梅毒，必要时需多次反复检查［28-29］。同时应进行HIV检查以排除HIV感染。心血管梅毒及其他内脏梅毒也需通过相应检查予以排除［30］。梅毒血清学假阳性也应该除外。

　　对梅毒血清固定患者需要做好病情解析和心理辅导［27］。已经接受过规范足量抗梅毒治疗和充分随访的梅毒血清固定患者，如无临床症状复发，并经神经系统检查、脑脊液检查及其他相关检查，排除神经系统和其他内脏系统性损害，且非梅毒螺旋体血清学试验长时间内维持在1 ∶ 8以下低滴度，可不必治疗，但需定期（一般每6个月）随访。建议随访时有条件者加做梅毒螺旋体特异性IgM抗体检测［31-32］，其可作为梅毒复发和再感染的标志物［32］。在随访过程中发现非梅毒螺旋体血清学试验滴度有4倍以上升高，则表示有复发或再感染，需再次进行治疗。

　　梅毒血清固定患者需权衡利弊选择是否怀孕，如怀孕需定期随访，必要时可考虑给予预防性治疗［33］，即在妊娠期间按妊娠梅毒规范治疗。研究表明，妊娠梅毒患者按照规范化抗梅毒方案治疗可阻断98.5％ ～ 100％的病例发生先天梅毒［34-36］。

　　中医药可以作为梅毒血清固定患者的辅助治疗。中医认为梅毒血清固定的病因病机主要是正气不足，邪毒内蕴，正虚邪恋。治疗原则是补脾益气、利湿解毒。可选用北芪、白术、淮山药、灵芝、土茯苓、茵陈、白花蛇舌草、蒲公英、甘草等进行治疗［37］。