讨论

　　1.1 TNFα在宿主抗结核免疫中的作用

　　TNFα是宿主抗结核免疫反应的3个步骤中起关键作用的细胞因子。在固有免疫中，结核杆菌可被巨噬细胞吞噬后，可刺激其释放TNFα，募集中性粒细胞等炎性细胞杀灭分支杆菌。在获得性免疫中，TNFα能协同γ干扰素（IFNγ）激活巨噬细胞杀灭分支杆菌。在肉芽肿形成过程中，TNF α能募集幼稚巨噬细胞到新生肉芽肿，通过抑制Th1免疫反应过度激活来维持结核肉芽肿的完整性。TNFα在宿主体内如果缺少或者存在结合障碍，结核便易于诱发。

　　1.2 TNFα缺乏增高结核发病风险

　　TNFα缺乏容易诱发结核在动物实验及临床研究中已被证实。文献报道，TNFα基因敲除小鼠感染结核杆菌后的载菌量及死亡率较对照小鼠明显增高。临床研究提示，接受TNF抑制剂治疗的类风湿性关节炎患者TB发生率是未接受TNF抑制剂治疗患者的4倍。一项Meta分析表明，在各种临床情况下使用TNFα抑制剂的病人发生结核再燃的风险是未使用者的4.68倍[1]。不同种类的TNFα拮抗剂诱发结核的发生率有所不同，单抗类生物制剂较受体抑制剂诱发结核的概率为高，使用英夫利西单抗和阿达木单抗后概率分别为136/100000患者年和144/100000患者年，而使用受体抑制剂依那西普后概率仅为39/100000患者年。原因在于，在TNF抑制剂对跨膜型TNF-结合细胞的抑制机制中，依那西普没有补体依赖性细胞毒作用及反信号作用，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用很弱，不易引起细胞裂解 ，抑制作用较弱，故结核发生率低【2】。另外，TNFα抑制剂还可诱发非结核分枝杆菌病，Shimizu等[3]曾报道1例TNFa抑制剂诱发的胸膜炎，病原体为鸟分枝杆菌。

　　本例患者为英夫利西单抗（商品名类克）诱发结核。本例结核特点包括：结核病灶广泛，累计肺部、胸椎及淋巴结；治疗效差；合并细菌感染。考虑均与患者使用生物制剂后免疫力降低有关。虽本例患者细胞免疫检测提示血CD4、CD8比例尚正常，但其特定亚群的淋巴细胞仍可能数目减少，功能受抑。Heiko等 [4]深入探讨了此类病人的结核发病免疫学机理，结果发现，TNFα抑制剂造成抗原特异性效应CD8+T淋巴细胞减少，抗菌活力下降，可能是宿主免疫受损的关键机制。

　　1.3 使用生物制剂应注意的问题

　　目前生物制剂已广泛用于治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎等风湿性疾病，银屑病以及炎症性肠病[5~7]。然而，TNFα抑制剂恰似一柄双刃剑，在治疗自身免疫性疾病的同时可能诱发感染性疾病。对TNFα抑制剂诱发结核的不良反应在使用中应引起重视。对此类病人，使用生物制剂前需谨慎评估其风险利益，完成筛查程序【8】，筛查患者是否存在结核感染最初使用PPD皮试，但其特异性较低，尤其在接种卡介苗（BCG）病人身上缺乏诊断价值；血γ干扰素释放试验（IGRA）的原理是使用结核杆菌具备而BCG没有的抗原ESAT-6及CF-10刺激单核细胞，对其释放的IFNγ的产量进行检测，故比PPD皮试更为特异。存在活动性结核或潜伏结核感染需抗结核治疗后再使用生物制剂，因为此举能降低用药者发生活动性结核的风险【9】；使用生物制剂时慎重选择制剂种类，从减少不良反应，预防结核角度出发，使用受体抑制剂为佳；如使用生物制剂后发生结核，需立即停用生物制剂，尽快制定合理方案，强有力抗结核治疗。根据生物制剂使用指南[10]，因使用TNFα拮抗剂诱发结核的患者抗结核疗程结束后可以重新开始生物制剂的治疗。但另有文献[11]指出，TNFα拮抗剂治疗时发生的活动结核可能不是结核治疗结束前重新开始生物制剂治疗的禁忌，尤其是那些接受抗痨治疗至少2个月效果良好但潜在自身免疫性疾病有复发的患者。

　　1.4 研究展望

　　关于TNFα诱发结核的相关基础与临床问题仍有许多有待研究。例如，如何引入更加灵敏特异的免疫学检查诊断此类病人的结核潜伏感染，潜在结核感染者预防性化疗的方案与疗程的优化，接受生物制剂的患者抗痨治疗后何时再次使用生物制剂最佳，以及接受生物制剂的患者体内细胞免疫变化情况，都值得进一步探讨。

　　1.5 本病例的人文启示

　　此类病例还能带给我们一些人文启示。我国近年医患关系紧张，纠纷不断发生，乃至出现刑事案件。我国的杀医案甚至引起国际著名杂志柳叶刀的关注。其中2012年哈尔滨医大发生的杀医案被告便是一位使用类克后发生结核的强直性脊柱炎病患。此类惨剧中医患双方没有赢家。TNFα拮抗剂诱发结核的病人往往病情复杂，经济花费巨大，而治疗效果常不够理想。我国结核病实行归口管理，治疗结核病与强制性脊柱炎往往不在一个医疗单位，患者求治需往来奔波。如没有足够的医疗保障，医患沟通不佳则易于发生医患纠纷，甚至酿成刑事惨剧。在呼吁改善医疗大环境的同时，为预防医患纠纷，强化知情同意告知环节，改进服务观念，从事故中吸取教训，给医生购买事故保险，均有助益。有作者[12]特别强调注重诊治活动的每个细节以规避医患纠纷。针对本例患者，本病房医护人员十分注意与病人及家属的沟通，在抗结核药物使用、手术等诊疗措施的知情同意以及患者预后交代方面不厌其烦，注重药物使用的卫生经济学，在诊治方面竭力做到认真细致，一丝不苟。在多科联合诊治方面我院结核科、骨科、风湿科通力合作，尽可能为病人提供会诊、转诊的便利。经过以上种种努力，诊治措施获得病人及家属的认同，病人结核最终得以治愈。从此例病人的诊治活动中我们可以看出，加强医患沟通及医学多学科合作，是规避医患纠纷的关键。