1、前言
　　大约7％的乳腺癌发生在小于40岁的女性[1]。随着社会的发展，全球越来越多的女性推迟首次妊娠年龄，同时乳腺癌早诊和治疗的进步大大提高了无病生存率（DFS）和总生存率（OS）。故而乳腺癌后妊娠和生育力保留的问题更加频繁的被提及。小于40岁的乳腺癌患者在诊疗后生育率不足10％[2]，其低下的主要原因包括：（1）乳腺癌后妊娠对生存影响的不确定性；（2）诱导卵巢功能衰竭的辅助化疗的广泛应用；（3）当前育龄期患者生育力保留规范化指南的缺乏。本文将就上述三个问题进行深入分析和探讨，旨在为乳腺癌育龄期患者及其家庭带来新的选择和鼓舞，提高乳腺癌治疗后的生活质量。
　　2、乳腺癌后妊娠
　　长久以来，对妊娠将造成体内雌激素水平大幅度的升高，可能会刺激雌激素敏感型癌细胞增殖的恐惧，加之分化差、分期晚的青年乳腺癌患者的高复发率和高死亡率，成为不鼓励乳腺癌后妊娠的首要原因。然而回顾性对照研究结果显示乳腺癌后妊娠非但没增加复发率和死亡率，反而可能使患者的生存获益。Cooper等报告乳腺癌后妊娠组5年生存率为75％，而对照组仅50％[3]。最新的一项Meta分析（妊娠1244例，对照18145例）提示乳腺癌后妊娠可以减少41％的死亡风险。在腋窝淋巴结阴性的亚组尤其显著[4]。MD Anderson 肿瘤中心研究组分析认为，乳腺癌后妊娠多见于分期早、无淋巴结转移、预后尚佳的激素受体阴性的患者，该选择性偏倚被称为“健康母亲效应”。而对于那些分期晚、伴淋巴结转移、预后差的激素受体阳性的患者则不被临床医生建议妊娠。另一种解释是和未产妇相比，经产妇产后10年的乳腺组织雌激素受体（ER）- alpha，孕激素受体（PR）表达明显减少，而ER- beta表达升高2倍，故复发风险可能因此减小[5]。此外对下一代而言，生母为经乳腺癌化疗过的新生儿，其早产率、死产率、出生低体重率、先天畸形率，和对照组相比无显著差异[6]。总之，现有的证据虽不足以支持每位育龄期患者都可妊娠，但为有生育希望的患者及临床医生提供了信心和希望。一旦决定开始妊娠，提前除完善产科常规检查，还需行乳腺临床检查、钼靶、彩超以及乳腺MRI，必要时行PET-CT排除复发转移。曾接受过含蒽环类化疗方案的患者增加超声心动图检查，排除亚临床心肌病，避免妊娠末期的心衰风险。妊娠期间，每月以乳腺临床检查及彩超监测。小样本回顾性研究提示乳腺癌产后哺乳未对生存产生不利影响。接受过保乳术的乳房泌乳量势必减少，但不会影响哺乳。即便仅剩一侧乳房，也可以提供营养充足的乳汁[7]。
　　关于乳腺癌后妊娠的最佳时机又是一争论话题。通常，强烈推荐乳腺癌患者在手术后2-3年再开始妊娠，因为复发多出现在该时期内[8]，而且如果推迟妊娠时间过久，卵巢储备能力逐年减弱，妊娠率随之降低。然而也有学者反对，认为应5年之后再妊娠。因为对于ER阴性的患者，95％的复发出现在术后5年内；而对于ER阳性的患者，50％的复发出现在术后5年内，并且需要完成满5年的内分泌治疗[9]。由于他莫西芬有致畸作用，故内分泌治疗期间禁忌妊娠 [10]。由此，乳腺癌术后何时妊娠至今尚无定论，需综合患者的复发风险以及卵巢贮备能力，同生殖专科医生一同定夺。
　　3、化疗诱导卵巢功能衰竭
　　早在60年前便有文献报道化疗药物的卵巢毒性，其中烷化剂（如环磷酰胺），因其为细胞周期非特异性药物，可损伤成熟及原始卵泡，故卵巢毒性最明确。闭经是卵巢功能衰竭最常见的临床症状。如果化疗仅造成成熟卵泡受损，则出现可逆性闭经；如果原始卵泡全部受损，则出现永久性闭经，进而卵巢早衰。NSABP-30研究结果提示，腋窝淋巴结阳性的绝经前乳腺癌患者，经化疗后无论是可逆性闭经还是永久性闭经，只要时间超过6个月，对DFS和OS就有获益[11]。因此闭经可能是化疗发挥作用的一种机制或表现，但目前尚未认定其为生存的独立预后因子，不能成为绝经前乳腺癌患者化疗所追求的目标。
　　化疗诱导卵巢功能衰竭主要依赖于患者的年龄和化疗方案（药物选择，剂量和疗程）（表1）。当前广泛采用的含蒽环类化疗方案（AC或EC方案），因化疗时程短，环磷酰胺累积剂量小，故闭经率低于CMF方案[12]。如果蒽环类联合或序贯紫衫类药物，多数研究提示闭经率升高[13，14]。接受曲妥珠单抗治疗的患者都需先行辅助化疗，从现有的数据看，联合分子靶向治疗未增加闭经率[15]。40岁以上者，因卵巢储备能力本已减弱，经乳腺癌化疗后闭经率显著升高，并且90％以上为永久性闭经；而40岁以下者，22％-56％月经可恢复 [16]。需要强调的是月经状态不能完全代表卵巢功能。即便化疗后月经恢复，但因卵泡数量和质量降低，也不意味着今后一定能成功生育。近年来有研究在评估化疗诱导卵巢功能衰竭的指标中加入了卵泡刺激素，雌二醇，抑制素B，抗苗勒管激素和经超声窦滤泡计数[17]。但至今没有一项实验室或影像学检查能成为反映生育能力的理想指标。
　　4、生育力保留策略
　　美国临床肿瘤协会（The American Society of Clinical Oncology，ASCO）和美国生殖医学协会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）早在2006年便联合发布肿瘤患者生育力保留的共识。建议肿瘤临床医师告之育龄期患者治疗相关不育症的风险。对那些有生育希望的患者在系统性辅助治疗前尽早请生殖专科医师进行生育力保留会诊。最佳的生育力保留策略应当对乳腺癌患者的预后产生最小的影响，不干扰治疗方案的实施，不降低治疗的疗效，并且提供高成功率的生育机会。然而目前没有明确能保护乳腺癌化疗期间卵巢功能的治疗。目前尝试进行生育力保留的策略包括：化疗方案的改换，卵巢抑制剂――促性腺激素释放激素（GnRH）类似物的应用和辅助生殖技术（ART）的实施。
　　为减少化疗的卵巢毒性可改换化疗方案，避免长期使用对生殖腺损伤最明确的环磷酰胺。比如对于Luminal A型的乳腺癌，若腋窝淋巴结阴性且需行辅助化疗，可避免选择6周期的CMF方案，而采用疗效无差异[9]但卵巢毒性较小的4周期AC方案，后续无卵巢毒性的他莫西芬5年内分泌治疗。对于Luminal B型的腋窝淋巴结阳性的乳腺癌，Berliere等的一项回顾性研究报道3周期的FEC序贯3周期的T能提供同6周期FEC相似的DFS，而FEC*3序贯T*3组的月经恢复率显著高于FEC*6组（35.5 ％ VS.23.7 ％ , p = 0.019）[18]。对于Her-2过表达的乳腺癌，BCIRG 006试验结果显示TCH（紫杉类，卡铂，曲妥株单抗）方案同AC-TH（蒽环类，环磷酰胺序贯紫杉类，曲妥株单抗）方案的DFS无统计学差异[19]，故其也是新辅助/辅助化疗可选择的方案。虽然TCH方案完全避免了环磷酰胺带来的卵巢损害，但卡铂也为细胞周期非特异性化疗药物，因而该方案的卵巢毒性尚待进一步评估。三阴型乳腺癌在DNA修复途径存在多处缺陷，部分患者可从铂类联合多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的方案中获益[20]，其卵巢毒性与含环磷酰胺方案的比较试验也正在进行中。
　　青春期前女性在化疗后卵巢功能正常比率明显高于青春期后女性，因而推论卵巢抑制后对化疗的耐受性增加。GnRH类似物（激动剂，拮抗剂）可造成卵巢处于抑制状态，故而可能保护卵巢免于化疗药物的毒害。几项随机试验研究了GnRH激动剂对化疗患者卵巢功能的保护能力，但结果尚有争议。对6项随机对照试验的Meta分析（共340例患者）提示联合GnRH激动剂组的化疗后月经自发恢复率和排卵率，较对照组显著提升。但是在其中3项试验中，月经的高恢复率并没有转化为自然妊娠的高成功率[21]。而另外3项前瞻性随机对照试验结果未显示戈舍瑞林或曲普瑞林应用在辅助或新辅助化疗中具有卵巢功能保护作用，化疗联合GnRH激动剂组的月经恢复率和对照组无显著性差异[22-24]。总之，目前还没有充分的证据支持GnRH激动剂在生育力保留方面具备有效性和安全性。所以不能常规在化疗开始前及进行中联合GnRH激动剂，除非出于入组临床实验的目的。
　　当今辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的突破性飞跃为乳腺癌后生育力保留另辟蹊径。目前可供育龄期乳腺癌患者选择的方法包括胚胎低温保存，卵母细胞低温保存以及卵巢组织低温保存。
　　胚胎低温保存是一项已非常成熟的治疗不育症的技术。其流程为促排卵，经阴道卵母细胞抽取和体外受精技术（in vitro fertilization，IVF）。一项回顾性研究结果显示胚胎低温保存时间的长短对妊娠率、流产率和活产率均无影响[25]。为避免血清高雌激素水平对ER阳性乳腺癌患者的不良影响，传统的每日注射重组FSH促排卵的方法可被口服他莫西芬或来曲唑或联合注射低浓度的重组FSH所替代。Azim等的一项前瞻性非随机化的研究结果提示来曲唑联合低浓度重组FSH既可产生足够多的成熟卵泡，又能最小提高血清雌二醇峰值，而且经过2年的随访，复发风险较未接受促排卵的对照组没有差异[26]。不足的是，为等待卵泡发育成熟后排卵，化疗至少要推迟2周才能开始，故对于肿瘤原发灶还在体内，计划实施新辅助化疗的患者，乳腺专科医师还有疑虑。此外，IVF还要求患者的配偶提供精子。
　　如果患者还未结婚，而且因伦理或宗教信仰拒绝采用精子库提供的精子，则可选择卵母细胞低温保存技术，其又分为成熟卵母细胞和未成熟卵母细胞低温保存技术。成熟卵母细胞较胚胎对温度的变化更加脆弱，细胞内损伤的自我修复能力更加有限。抗冻剂和细胞内结冰将导致纺锤体解聚。缓慢冷冻或玻璃固化法（经快速冷却极大提高粘性，阻止细胞内结冰，最小损伤超微结构，以免影响以后受精和胚胎发育过程）可很好的解决这一问题。目前成熟卵母细胞低温保存技术也已成熟化，解冻后经体外受精，活产率同胚胎低温保存技术无明显差异[27]。遗憾的是，成熟卵母细胞低温保存技术也要经历促排卵过程。而处于生发泡（germinal vesicle，GV）阶段的未成熟卵母细胞低温保存技术更适合于乳腺癌患者，因其具备无需促排卵，无需延迟化疗，无需担忧高雌激素水平对肿瘤细胞的增殖刺激的优势。但由于冻伤更易影响到未成熟卵母细胞解冻后的成熟和受精过程，至今还未有成功活产的报道。尽管如此，该技术是乳腺癌生育力保留的非常理想的策略，值得深入研究，攻克技术障碍。
　　对于那些不能推迟化疗或不愿促排卵的乳腺癌患者，卵巢组织低温保存技术成为当前唯一的生育力保留ART的选择。经腹腔镜切取富含原始卵泡的的卵巢皮质或者整个卵巢，经低温保存，解冻后再原位或异位（前臂、腹壁、乳房等）移植回体内，全球仅有十余个通过该技术的活产记录[28]。卵巢组织低温保存技术的安全性同样受到关注，万一低温保存的卵巢组织中含有乳腺癌微转移灶，移植后则增加了复发风险。现有的文献报道在无全身远处转移表现的乳腺癌患者，卵巢微转移非常罕见；对于BRCA1和BRCA2突变基因携带者因卵巢癌的风险升高，则不推荐采用该项技术[29]。总之卵巢组织低温保存技术目前还处于试验阶段，其有效性和安全性尚需增加样本量后进一步证实。
　　5、结语
　　乳腺癌个体化治疗的方案制定应考虑到患者治疗后的生活质量。而乳腺癌后妊娠是提高育龄期患者生活质量的极为关键的部分。越来越多的患者在乳腺癌诊断之际未曾生育，甚至未婚。乳腺专科医师有责任尽早告之患者治疗相关的卵巢功能损伤，在化疗开始前及时请生殖专科医师共同为有生育希望的育龄期患者选择合适的生育力保留策略。但我国乳腺癌实际临床诊疗过程中该项工作完成的不尽如人意。临床医生避开此话题的原因可能有：仅是注重能给患者带来更多生存获益的治疗，而忽视了不会危及生命的卵巢毒性的副作用；对乳腺癌后妊娠影响预后的担忧和对生殖力保留相关知识的匮乏；医院无生殖医学专业科室，无法及时请生殖专科医师加入多学科会诊；缺乏充足的和患者交流的时间和良好的沟通技巧等。故乳腺癌后妊娠和生育力保留在我国的普及还需时日。由于根据目前的文献结果，乳腺癌后妊娠的安全性仍无定论，所以我们在和患者决策是否妊娠以及妊娠时机之际，应需考虑个体复发风险和预后指标（如TNM分期，分子分型，组织学分型，脉管癌栓等），不可一概而论。由于当前缺乏育龄期患者生育力保留规范化指南，最佳的个体化生育力保留策略的选择应建立在多项因素的综合分析之上，包括患者年龄，化疗药物选择、剂量和时程，推迟开始化疗的时间范围，是否需要内分泌治疗，乳腺专科的意见，生殖专科的实力，患者家庭背景和对妊娠的期望值等。尽管ART对乳腺癌后产妇及其下一代的长远安全性还缺乏数据支持，一些技术还处于试验阶段，并且花费高昂，但我们认为在不久的将来，ART势必在育龄期女性乳腺癌后生育力保留领域发挥领军作用，还乳腺癌患者做母亲的权利。