流行病学：慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是因各种原因引起胰腺腺泡、胰管慢性进行性炎症、破坏和纤维化的不可逆病理过程，常伴有组织钙化、假性囊肿及胰岛细胞减少或萎缩，出现胰腺内、外分泌功能的损害。CP发病平均年龄48岁,男性多于女性。我国CP病因以胆源性居首位, 占47～65％;其次为特发性、酒精性、遗传性及其它疾病,近年来酒精性CP呈上升趋势。

　　发病机制：多数专家认为CP是急性间质性胰腺炎或出血坏死型胰腺炎重复发作累积作用的结果，间质纤维化、组织损伤、坏死和萎缩是持续的慢性化过程。也有人认为CP本身为原发疾病，发展过程中可有急性胰腺炎的多次发作。患者始发胰腺分泌途径阻塞，胰腺液组成变化，蛋白质栓塞并在导管和腺泡中钙化形成胰腺结石，分泌物流动受到抑制引起导管变形，胰腺实质萎缩纤维化而发病。CP病理改变在病因去除后仍继续进行，与自身免疫反应有关。10~30％的CP不能查到明确的病因，称为特发性CP[1]。

　　近期研究显示，CP患者存在阳离子胰蛋白酶原(PRSS1)、Kazal 1型丝氨酸蛋白酶抑制物(SPINK1)和囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因突变。SPINK1基因突变在特发性CP和自身免疫性胰腺炎患者中发生率较高,而CFTR基因突变可使胰腺腺泡细胞产生的细胞因子增加,从而使细胞由凋亡转向坏死。新的PRSS1突变基因V39A也参与CP发病。另有学者证实特发性CP患者存在囊性纤维化基因携带状态[2]。

　　临床表现：典型CP病例可出现五联征：上腹疼痛、胰腺钙化、胰腺假囊肿、糖尿病和脂肪泻，临床上常以某一或某些症状为主要特征。少见的表现有皮下脂肪坏死、骨髓脂肪坏死、皮下硬结、骨痛、股骨头无菌性坏死等。约4％病人在20年内并发胰腺癌。体检可有上腹部压痛、腹肌紧张，扪及肿块，可因低蛋白血症而引起全身水肿和腹水，少数病人可出现胸水，多位于左侧胸腔，胸水中含有高浓度的淀粉酶，影像学检查可见胰腺-胸膜瘘形成。

　　病程早期病理改变为胰腺因水肿、脂肪坏死和出血而增大，腺体被破坏代之以纤维化，胰管扩张，管内可有结石。静止期可见覆盖胰腺的腹膜增厚、不透光，表面有结节状，并有隆起的白点，提示既往有脂肪坏死。后期整个胰腺变细、变硬，有较大的纤维瘤痕形成和钙质沉着，并可有大小不等的假性囊肿、胰管扩大以及胰管内结石形成。

　　诊断和治疗：常规胰腺组织活检往往难以实现，腹部超声和CT对胰腺组织病变和胰管轻度异常的检出率很低，内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)对胰管病变显示良好，被视为临床诊断CP的金标准，但其不能评价胰腺实质的异常。

　　分辨率高又能同时反映胰腺实质和胰管异常的超声内镜(EUS)诊断CP的的敏感性和特异性分别为95.1％和64.4％。EUS下胰腺实质异常的常见表现为回声不均伴散在点状强回声(钙化)、单纯回声不均及无回声(假性囊肿)，常见的胰管异常是主胰管狭窄、管腔扩张、不规则、侧壁增多和侧壁回声。评价胰腺外分泌功能的检查,国内应用较多是尿胰功肽试验和检测粪便弹力蛋白。

　　中华医学会2005年制定的CP诊断标准将下述四项作为主要依据：

　　①典型临床表现(腹痛、胰腺外分泌功能不全症状);

　　②病理检查证实;

　　③影像学CP胰胆表现;

　　④实验室检查胰腺外分泌功能不全表现。

　　①为诊断所必须。

　　②阳性可确诊。

　　①+③可基本确诊。

　　①+④为疑似患者。

　　CP难以彻底治愈。内科治疗包括控制饮食、严格禁酒、营养支持、胰酶替代法、对症治疗和控制并发症等方面。内科治疗3～6个月无明显疗效者，宜手术解除胰管梗阻、缓解疼痛及保证胰液和胆汁流出的通畅。经内镜介入治疗是CP治疗的进步和发展趋势，安全可靠, 部分工作已取代外科手术。

　　慢性胰腺炎疼痛特点

　　60～100％的CP患者主诉腹痛。疼痛分为A、B两型，约各占50％。前者反复发作间歇性疼痛，提示CP的急性发作;后者呈持续性，进行性加重而呈丛集样疼痛。CP疼痛程度甚剧，为钻痛或钝痛，部位常在左上腹或上腹、脐周为主，可向背部、双侧季肋部、前胸、肩胛等处放散。开始时腹痛持续几小时到几天，随疾病进展日趋频繁，持续时间延长。

　　腹痛常伴有恶心、呕吐，但吐后疼痛不缓解。进食，尤其是高脂肪、高蛋白饮食和饮酒常诱发腹痛剧烈发作。劳累似乎可使腹痛恶化。腹痛发作时也可伴有发热或黄疸。间歇期可无症状，或仅有消化不良表现。坐位、前倾位、曲膝位或俯卧位时腹痛可一定程度缓解，仰卧位时加剧。腹痛应用一般止痛剂效果不佳。

　　慢性胰腺炎疼痛发生机理

　　正常情况下胰腺中的神经细胞兴奋是不被感知的，只有出现一种异常或非常强烈的刺激时，才会产生痛觉动作电位。疼痛信号可通过内脏神经、迷走神经、脊神经和膈神经等外周神经传导，内脏神经是传递胰腺疼痛最重要的神经，脊神经似乎能够感受到由已经延伸到胰腺正常范围之外的炎症而引起的背部疼痛。腹痛也可通过脊髓的背侧神经束、脊髓丘脑束中继传递。CP疼痛发生机制可能涉及以下几个方面：

　　胰管结石或狭窄引起管内高压和/及胰腺实质内高压(间隔室综合征)。增高的胰腺压力可干扰神经、影响血流、改变局部pH值并造成局部有害物质的潴留，激活动作电位。诱发胆囊炎、胆石症等胆系疾病也可引起疼痛。但有研究证实胰管内、胆总管压力与腹痛程度并不相关，只有胰腺实质内高压与疼痛程度有关联。

　　胰腺炎相关性神经炎：胰腺实质变性、坏死和纤维化，神经支配区缩小，神经纤维增粗、水肿，并受到炎细胞侵害。神经鞘膜破坏，神经纤维失去对胰酶、激肽等有害物质的屏障作用而易受刺激引起疼痛。但胰腺大体变化、组织形态学、影像检查均难以肯定胰腺的顽固性疼痛与形态学变化的相关性。

　　神经递质生成量增加，促发、加重炎症，引起疼痛。CP大鼠胰腺内神经生长因子和接受胰腺感觉的背根神经节内降钙素基因相关肽和P物质明显增多,有疼痛症状的CP患者胰腺中肥大细胞的脱颗粒产物比正常者高3.5倍,推测肥大细胞的脱颗粒产物可能激活或致敏痛觉神经。

　　酒精性CP患者血液内抗氧化剂水平显著降低，提示自由基介导了其病理过程。吸烟、有害化学物质导致活性氧的产生和清除失衡导致胰腺腺泡组织损害，体内某些微量营养素(维生素E、锰、镁、胆碱、核黄素、铜、硫等)的摄入减少、缺乏也会加重氧化应激性损害，可能与疼痛的发生有关。

　　中枢敏感性增加和痛觉敏感：CP神经损伤尤其是伴随慢性炎症时，强烈持久的内脏伤害性感觉信号传入中枢神经系统，可导致中枢的痛觉敏感性显著增加，并能激活脑干对脊髓后角的易化作用，引起中枢疼痛信号处理系统的永久性改变，进而产生自发性中枢性神经疼痛。这种疼痛对吗啡治疗和内脏神经丛损毁缺乏敏感反应。

　　慢性胰腺炎疼痛的控制

　　CP疼痛首先考虑内科治疗，不能解决才考虑神经阻滞及毁损切除、内镜下碎石、引流和放置支架等措施，其后考虑手术减压、引流、胰腺切除等治疗。研究发现外科手术和内科治疗的长期效果并无差别，分析其原因可能是自然的“疾病燃灭”作用所致。作者仍认为手术是内科和内镜治疗失败的CP患者有效的治疗手段，约有15~20％的CP患者必须手术治疗，如假性囊肿感染、破裂和出血等。

　　1、内科治疗：CP疼痛与慢性病理过程密切相关，严格禁酒是其它所有治疗的必要条件。轻、中等程度的疼痛经普通内科治疗如解痉剂、消化酶制剂、镇痛剂、生长抑素衍生物的治疗可不同程度地缓解[26]。抑制胃酸分泌可加强外源性胰酶对于胰腺分泌的抑制作用，缓解临床症状;大剂量胰酶制剂负反馈调节胰腺外分泌功能也可有效缓解疼痛。

　　正常情况下十二指肠内的胆囊收缩素释放肽(CCK-RP)被胰蛋白酶变性降解。CP患者胰蛋白酶分泌不足，CCK活性加强导致胰液分泌增加将提升胰管内压加重腹痛。CCK受体拮抗剂氯谷胺600mg/日应用可有效缓解CP疼痛。外源性抗氧化剂如二甲基亚砜和别嘌呤醇可一定程度缓解疼痛或降低镇痛剂用量。

　　2、内镜治疗：虽经适当的生活调理、内科治疗仍然反复的急性发作的顽固性疼痛，尤其是胰腺内压力增高明显者，许多学者主张尽早手术减压，阻止或逆转病程的发展，改善逐步丧失的内、外分泌之功能，并缓解疼痛。单纯采用内镜减压治疗，大约2/3的CP患者疼痛可长期完全或基本缓解。

　　内镜治疗创伤小、痛苦小，是当前治疗CP的热门方法。内镜治疗CP的目的是解除胰管梗阻，缓解疼痛，阻止CP的进展。经内镜逆行胆管引流能够通畅胆管引流、解除胆汁淤滞及胆管炎。胰管内引流术 胰管狭窄伴近端扩张的患者可单独应用气囊或扩张导管行扩张治疗。内镜下胰管括约肌切开术(EPS)通常同时进行胆管括约肌切开，还可以用探条或气囊扩张、鼻胰管引流( ENPD) 、胰管支架置入术、假性囊肿引流术, 清除蛋白栓子或结石等。结石清除前给于体外震波碎石可提高结石清除率。有报道EPS使70例CP患者中的60例临床症状立即得到改善。取石治疗中取石成功率为71.9％，症状改善率67.7％。胰腺假性囊肿压迫组织时可在超声内镜下穿刺引流，将囊内容物引入胃或十二指肠、空肠，效果很好。

　　多乳酸-硫酸钡(PLA-BaSO4)支架是一种可生物降解支架。CP动物模型研究显示,该支架置入3个月后才完全降解,且没有毒副作用。临时支架置入作为CP患者内镜治疗的一部分有较高的技术含量和长期的临床成功率，相当多的患者不需要二次治疗。也有学者通过内镜向胰管内注射硬化剂或丙烯酸胶堵塞胰管，使胰腺的外分泌功能萎缩，保留内分泌功能，可获镇痛效果，但缺乏远期效果比较资料。

　　3.手术治疗：手术的主要目的是控制疼痛，同时应尽量减少对胰腺内、外分泌功能的影响。胰管直径正常范围在4~5mm，CP患者胰管直径大于7 mm被认为是典型的引流指征，而直径小于3 mm 的所谓“小胰管”则应考虑胰腺切除手术。手术类型主要有三种：异常解剖结构的修正、胰腺切除和去神经术。有人认为胰空肠吻合术后胰腺外分泌不足者明显增加，因此从保留胰腺功能的角度看，积极实施早期减压手术不可取。

　　侧向胰腺-空肠造口术是应用最广的手术胰腺引流减压术式，疗效最为满意，适合于胰管直径增大者。Yekebas等对41例小胰管患者实施了以主胰管引流为目标的胰腺前部“纵向V型切除术”，影像显示术后引流效果满意，院内无死亡事件发生，术后30天内并发症发生率19.6％，患者综合生活质量指数提高37.5~80％，疼痛评分下降95％，其中27例(73％)完全解除疼痛。有16例(43％)出现糖尿病，29 例(78％)胰腺外分泌功能保存良好。

　　CP患者有少部分出现胰腺癌变，因此对顽固性疼痛者可考虑胰腺切除术。胰腺肿块切除疼痛缓解率(3月~11年)80％，高于单纯引流者(67％)，Whipple术式表现出较高的成功率。无胰管扩张的CP患者多需切除包括胰头在内的大部分胰腺，疼痛缓解率可达70～80％，但手术破坏性大，糖尿病和胰腺外分泌长期不足是常见并发症。十二指肠保留型胰头切除术(DPRHP，Beger手术)已逐步替代幽门保留型胰头切除术用于疼痛性CP的治疗，手术成功率75~80％，胰头局部炎性肿大者效果好而不肿大者远期效果差。

　　全胰切除术虽将胰腺所致的疼痛基础去除，但死亡率高(5％)，手术后内、外分泌难以控制，仅适用于家族性胰腺炎和有胰腺萎缩、钙化的小导管疾病，治疗普通CP要十分慎重。

　　对于无胰管扩张而有疼痛的CP患者，平岗武久设计了保留胰腺的胰神经丛全切除术，在近可能靠近胰腺的地方将支配胰腺的感觉神经、交感神经节后纤维完全离断，在腹膜后完全游离胰腺，使胰腺成为仅靠胆管、门脉、胃十二指肠、肠系膜下静脉与腹腔联系的状态，结果4例接受手术的患者在2~9.4年时间内完全无痛，也无重要的胰腺外器官和胰腺内分泌相关并发症发生。去神经脾胰瓣术是指胰头切除而体尾部自胰床解剖出来而达到去神经的效果，胰体尾借脾蒂与脾脏相连成瓣形，Roux-Y空肠袢与胰瓣吻合。该术式适合于病变局限在胰头且胰管直径小的患者，保留了胰腺与相关腹腔脏器的关系，医院病死率低于1％，术后3.6年疼痛缓解率89％，只有5.5％患者出现糖代谢功能减退。

　　4、镇痛特别疗法：镇痛药物的应用一般分为三个阶段：首先试用非麻醉性镇痛药如对乙酰氨基酚，第二阶段选用不同强度的麻醉性镇痛药。可代因可使oddi氏括约肌痉挛，加重胰管阻塞，吗啡亦然，而曲马多疗效肯定，副作用小，应优先选用。其它止痛制剂如强痛定、氢溴酸高乌甲素等也可选用或轮换使用。第三阶段，对于严重腹痛的患者，使用不同剂型和剂量的阿片μ受体激动剂(吗啡、芬太尼、美沙酮等)，以最小有效剂量为宜。长效缓释吗啡类制剂有助于减轻药物依赖，而快速起效的单次注射，特别是哌替啶肌肉注射对CP镇痛不合理。

　　阿片κ受体激动剂可特异性抑制内脏初级传入冲动，缓解内脏源性疼痛，很少有严重便秘、镇静、呕吐和呼吸抑制反应。目前市场上仅有的κ受体激动剂是盐酸羟可酮，但未见其用于控制CP的系统研究报道。单用镇痛药可能大部分患者均不能满意镇痛，一般联用镇静药(安定类)、解痉药(颠茄、阿托品、山莨菪碱)可提高止痛效果，疼痛严重者可用小剂量麻醉药, 如用0.5％普鲁卡因静脉滴注常可取得较好的镇痛效果。应尽量少用具成瘾性的麻醉镇静剂,

　　症状缓解亦应及时减量或停药。

　　对重度疼痛难以缓解的病例，可试用腹腔神经丛局麻药注射镇痛。患者取俯卧位，在X线或CT引导下，穿刺到达第一腰椎前外侧缘内脏神经部位，注射中、短效局麻药检测神经阻滞效果。如镇痛效果好，再注射50％乙醇25ml或无水乙醇10ml，可达长期镇痛目的。该治疗容易发生体位性高血压，治疗后应平卧24小时。乙醇腹腔神经丛阻滞短期镇痛效果不错，但只能维持2月左右，4个月后有效者少，且再次乙醇阻滞多无效。

　　背侧神经机能障碍的大鼠丘脑神经元对十二指肠扩张的反应能力降低;背侧神经机能障碍使丘脑中的电信号减弱，胰腺对缓激肽刺激疼痛的行为反应能力下降。以上研究说明胰腺的疼痛信息主要通过背侧神经传递。因此，中断背侧神经的传导途径有效缓解胰腺疼痛似乎是可能的。也有个别报告试用外周神经区域电刺激控制顽固性腹痛取得满意效果。

　　有报道超声内镜引导下行乙醇腹腔神经丛阻滞镇痛效果显著优于CT引导下阻滞。腔镜下行内脏神经切断术和腹腔神经节破坏术，控制CP腹痛简单易行，并发症很少，值得推广。亦可试用椎旁交感神经阻滞或硬膜外麻醉等方法镇痛。有实践证实经皮穿刺内脏神经射频消融术也可有效镇痛且副作用小，适用于体质衰弱患者。直视下切断右侧腹腔神经节发向胰腺的神经束支，切除的完整程度与镇痛效果密切相关。