一、糖尿病周围神经病变定义、流行病学及分型

　　1、定义：糖尿病周围神经病变(DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。

　　2、流行病学：糖尿病患者诊断10年内常有明显的临床DPN发生，其患病率与病程相关。神经功能检查发现60％～90％的患者有不同程度的DPN，30％～40％的患者无自觉症状。在吸烟、年龄>40岁以及血糖控制差的患者中患病率更高。

　　3、分型：根据不同的临床表现，DPN最常见的分型如下：

　　(1)远端对称性多发性神经病变：是DPN最常见类型。

　　(2)局灶性单神经病变(或称单神经病变)：可累及单颅神经或脊神经。

　　(3)非对称性多发局灶性神经病变：同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)。

　　(4)多发神经根病变：最常见者为腰段多发神经根病变，主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状。

　　(5)自主神经病变：糖尿病自主神经病变(DAN)是糖尿病常见的并发症，可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统。

　　二、病因、发病机制及病理学

　　1、病因和发病机制：DPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明，目前认为主要是血糖等代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子缺乏等。另外，自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能与DPN的发生有关。

　　2、病理学改变：DPN的主要病理变化是无髓鞘神经纤维轴突变性，甚至消失;有髓鞘神经纤维髓鞘节段性或弥散性皱缩或脱髓鞘，以及髓鞘再生引起的朗飞结节间长度改变。

　　三、诊断

　　1、病史：详细询问病史，包括糖尿病类型及病程、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、既往病史等。

　　2、症状及体征：

　　(1)远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢;主要症状为四肢末端麻木、刺痛、感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，呈长度依赖性，夜间加重。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮温较低;痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能基本完好。

　　(2)局灶性单神经病变：主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ颅神经，面瘫发生率糖尿病患者高于非糖尿病患者。多数在数月后自愈。

　　(3)非对称性的多发局灶性神经病变：起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、萎缩，踝反射减弱，多数数月后自愈。

　　(4)多发神经根病变：腰段多发神经根变性发病多较急，主要为下肢近端肌群受累。患者通常出现单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性钝痛，夜间加重，2～3周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在6个月后达到平台期。

　　(5)自主神经病变：

　　①心血管自主神经症状：直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心肌梗死，心跳骤停或猝死。

　　②消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃逆等。

　　③泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲减退、阳萎、月经紊乱等。

　　④其他DAN症状：如体温调节障碍和出汗异常。出汗减少或不出汗，使手足干燥开裂，毛细血管缺乏自身张力，导致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能感知等。

　　3、神经系统检查：

　　(1)筛查方法：

　　①痛觉：通过测定足部对针刺疼痛的不同反应，初步评估末梢感觉神经的功能情况。

　　②温度觉：通过特定的仪器测定足部对温度变化感觉的敏感性。

　　③压力觉：常用Semmes-Weinstein单丝(5.07/10g单丝)检测。以双足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡部位)，将单丝置于检察部位压弯，持续1～2秒，病人在闭眼，回答是否感觉到单丝的刺激。于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。

　　④振动觉：常用128Hz音叉进行检查。将振动的音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音叉的振动。3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在。

　　⑤踝反射：根据踝反射情况分为反射亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功能情况。

　　(2)神经电生理检查以及形态学检查：

　　①神经电生理检查：适用于经上述检查后高度怀疑DPN的患者;可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力。若神经髓鞘、朗飞结节及轴索病变，则检查结果异常。通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓肠神经等。

　　②形态学检查：皮肤活检：取直径3mm的皮肤，观察表皮内神经纤维密度及平均神经分支长度。主要评估细神经纤维病变。神经活检：外踝后方的腓肠神经是常用的活检部位。此检查只反映某一时刻、某一根神经的某一个位点上的信息，而不能反映完整的神经反应环的功能。

　　(3)其他诊断和评估方法：

　　①定量感觉检查(QST)：QST仪器具有多种感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能。该检查主观性强，可作为辅助诊断。

　　②振动觉阈值测定(VPT)：VPT测定简便、无创、重复性好，患者顺应性好。临床上常以VPT>25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标。

　　③神经功能评分：较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份由医生完成的足部体检量表。多用于DPN的流行病学调查。

　　④脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层(2～3mm)扫描检查。有助于鉴别诊断与确诊。

　　4、诊断标准：

　　(1)DPN的诊断标准：

　　①明确的糖尿病病史。

　　②在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。

　　③临床症状和体征与DPN的表现相符。

　　④以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：温度觉异常;龙丝检查，足部感觉减退或消失;振动觉异常;踝反射消失;神经传导速度有2项或2项以上减慢。

　　排除其他病变如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变)、脑梗塞、格林一巴利综合征、严重动静脉血管病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。

　　(2)DAN的诊断标准：

　　①糖尿病心脏自主神经病变：目前尚无统一诊断标准，检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长R-R间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。

　　②其他DAN：目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行诊断，多为排他性诊断。’

　　四、处理

　　1、预防：

　　(1)控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。

　　(2)加强足部护理：选择透气性良好质软的合脚的鞋袜，经常检查并取出鞋内异物。患者应每日洗脚，水温不宜过高。秋冬季节足部易干裂，可用中性润肤霜均匀涂擦，汗脚可撒些滑石粉。

　　(3)定期进行筛查及病情评价：

　　①在诊断糖尿病后应至少每年检查一次DPN。

　　②对于糖尿病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应每3～6个月复查一次;一旦诊断为糖尿病性多发性末梢神经病，应特别保护丧失感觉的双足，以减少皮肤损伤和截肢的风险。

　　2、治疗：

　　(1)对因治疗：积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段，而早期积极有效的进行神经修复也是DPN重要的治疗措施。

　　①血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗DPN的最重要措施。

　　②神经修复：DPN的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其修复往往是一个漫长的过程，如修复轴突变性最长需要18个月。主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复。常用药有甲钴胺等。

　　③抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如α-硫辛酸等。

　　④改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素E2、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。

　　⑤改善代谢紊乱：通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛糖还原酶抑制剂如依帕司他等。

　　⑥其他：如神经营养，包括神经营养因子、C肽、肌醇、神经节苷酯和亚麻酸等。(2)对症治疗：通常采用以下顺序治疗患者的疼痛症状：甲钴胺和a一硫辛酸、传统和新一代抗惊厥药、度洛西汀、三环类抗忧郁药、阿片类止痛药等。

　　①甲钴胺和α-硫辛酸：可作为对症处理的第一阶梯用药。

　　②传统抗惊厥药：主要有丙戊酸钠和卡马西平。

　　③新一代抗惊厥药：主要有普瑞巴林和加巴喷丁。

　　④三环类抗抑郁药：常用阿米替林、丙米嗪和新型抗抑郁药西肽普兰等。

　　⑤阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等。

　　⑥局部止痛药：主要用于疼痛部位较为局限者。

　　如硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使局部疼痛及烧灼感减轻;辣椒素可减少疼痛物质的释放;局部应用5％的利多卡因贴片也可缓解疼痛。

　　五、预后

　　1、DPN患者由于丧失痛温觉，容易发生烫伤、冻伤、刺伤等，微循环改变可导致糖尿病足。

　　2、糖尿病心脏自主神经病变使患者不能感知心肌缺血，而缺失保护性反应(如休息、服药等)，易发展为无痛性心梗，甚至猝死。

　　3、许多大型临床试验都证实，对于早期DPN的患者，早期积极的干预可改善症状并延缓DPN的发展。