一、枸橼酸氯米芬（ clomiphene ， CC ，克罗米芬）

　　克罗米芬(CC)于1956年首次人工合成，1960年开始在临床应用，由于其价廉，使用方便、安全、有效，为应用最广泛的促排卵药。

　　1、作用机制:CC具有抗E与微弱E的双重活性，一方面，CC作为抗E可直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元，通过抑制内源性E对下丘脑的负反馈作用，间接促进GnRH的释放，刺激卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)的分泌，兴奋卵巢的活性，促进卵泡的发育。另一方面，CC的弱E活性，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，增加性激素的合成和分泌，促进E2的正反馈效应，诱发垂体LH峰而促发排卵。CC无孕激素、糖皮质激素、雄激素及抗雄激素作用，对肾上腺及甲状腺功能无影响。因此，至今为止CC仍为临床上首选的诱发排卵药物。

　　2、适应证:CC只能对已发育的卵泡起刺激作用，因而必须在体内有一定内源性E水平的作用下才能发挥促排卵作用。如有月经周期、孕激素试验阳性者，或血E2≥100pg/ml等。

　　主要适应症为:①排卵障碍;②无排卵性功血;③因下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性闭经;④黄体功能不全;⑤助孕技术中为获得更多的卵细胞，与其他药物联合应用诱发超排卵;⑤治疗男性少精子及无精子症。

　　3、使用方法:月经周期或撤退性出血第5天开始，每天50J，共5天。若连用3个周期卵泡发育不良，按每次50J方式逐次增加CC用量，加量2～3月无效则继续依次加量。每天最大剂量不宜超过250J。

　　每天50J或100J治疗5天的妊娠率相似。若每天剂量超过100J，可明显增加其副作用，但妊娠率并无明显升高。若高剂量治疗3～5个周期仍无排卵，则考虑为CC治疗无效。CC治疗周期中，排卵前LH峰出现于末次CC剂量后的5～10天。应指导患者于停药5天后的一周内隔日性交。服CC后，当E2≥300pg/ml或B超下优势卵泡直径>18L后24～36h注射HCG，一般注射后32～36h排卵。

　　4、治疗效果:排卵率50～96，平均80，妊娠率11～65，平均40％。每个诱发排卵周期妊娠率可达35～65％，与正常妇女自然周期妊娠率相似。

　　CC治疗的排卵率与妊娠率不一致的原因与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。通过体外受精试验发现在使用CC过程中，出现卵泡期LH作用过强和LH峰的提前出现，以及卵泡局部雄激素水平过高，影响了卵泡发育和卵细胞成熟及质量，从而降低受精能力和干扰着床，并可引起黄体功能不全(LPD)和卵泡未破裂黄素化综合征(LUFS)等。

　　LPD指黄体分泌孕酮不足或黄体过早衰退，以致子宫内膜分泌反应不良。LPD常导致孕卵着床障碍、习惯性流产、黄体期出血。诊断：①BBT为双相，高温相≤10天，体温上升<0.30C，BBT曲线呈阶梯形缓缓上升或不稳定。②黄体中期血P浓度是判定LPD的重要可靠指标。>5ng/ml有排卵，>10ng/ml黄体功能正常，<10ng/ml为LPD。③经前2～3天诊刮，如腺体发育不良，或腺体与间质发育相差2天以上。

　　LUFS指卵泡未破裂，卵子不能排出，卵泡继续黄体化并能产生孕酮。月经正常，BBT双相，有分泌期EM，血P和E2水平正常，因此用一般诊断方法无法将LUFS与正常排卵周期区分。B超：卵泡增大至18～24mm时，72h仍不破裂，反而继续增长，而BBT上升，CM显示黄体期改变，血P>3ng/ml，即可诊断LUFS。LUFS发生率13.5％，用CC后发生LUFS约30％。

　　5、并发症及副作用:

　　①多胎妊娠率增高:超过1.8～17，平均5，多为双胎，三胎以上约占0.5。

　　②流产率增高为11.1～25.3。

　　③血管神经运动失调:约10出现头痛、头晕、燥热及潮红;卵巢增大14，腹部不适7.4，恶心、乳房不适，脱发及视物模糊等。停药后数天及数周可消失，并不产生永久性损害。上述副作用与剂量大小有关，故宜从低剂量开始。

　　④卵巢过度刺激综合征(OHSS):单独应用很少发生。

　　⑤对宫颈粘液及子宫内膜的影响：由于CC的抗雌激素作用，可以影响宫颈粘液性能，有15～25％患者排卵前宫颈粘液的羊齿状结晶消失，粘液量少而粘稠，干扰精子穿行宫颈，还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。

　　⑥其他:先天性畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。

　　6、为了提高排卵成功的机会，可选择配伍用药。

　　①CC+E：对E水平低下，宫颈粘液性能不良，子宫内膜厚度不足者，可在应用CC的同时，加用倍美力0.3J～0.625J/d，或用补佳乐1J～2J/d，连用7～9天。也可在治疗周期的第10～16天加用以上药物，以纠正E不足的现象，增加受孕机会。排卵前停用E不会影响胎儿。

　　②CC+DXM:多毛症及高雄激素血症患者对单纯CC治疗一般无效，可于月经第1天开始，每日睡前服DXM0.5J，或月经第5～14日间，每日用DXM0.5J，以抑制ACTH的夜间脉冲式分泌，降低肾上腺的雄激素水平，使卵泡微环境的雄激素水平下降，促进卵泡对Gn的反应性。一旦妊娠立即停药。

　　③CC+HCG:适用于单用CC后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。一般停用CC后第4日起，阴超监测卵泡发育并观察宫颈粘液，待卵泡成熟时即用HCG5000～10000IU肌注，36小时同房。排卵后第3日每日或隔日肌注HCG2000IU，共3～5次，可以减少妊娠早期流产。但由于HCG的半衰期长影响妊娠试验结果，故须于末次注射8天以后才验尿。

　　④CC+溴隐亭:主要用于高PRL血症或垂体微腺瘤引起的无排卵。在应用CC的同时，每日服用溴隐亭2.5ng～5ng，根据PRL水平调整药物剂量，确诊妊娠后立即停药。

　　有人认为对PRL正常，而常规使用CC不能排卵或妊娠者，可在月经前半期加服溴隐亭。月经第1～14日，每日口服溴隐亭1/4～1片。PRL水平正常多为白天抽血测定，而忽略了PRL的脉冲式分泌夜间高于白天，故加用溴隐亭治疗可获得较好结果。

　　⑤CC+甲状腺素:对甲状腺功能低下者，加服甲状腺素，每次30～60mg，tid。

　　⑥CC+HMG(FSH)+HCG:单用HMG用量大、费用高，易发生OHSS及多胎妊娠，联合应用CC，可明显降低HMG用量及并发症的发生。一般月经第3～5天开始每日口服CC100J，共5～7天，接着每日肌注HMG75IU～150IU，并严密监测治疗效果以调整HMG剂量，注射HCG时机与上同。此方案可减少50的HMG用量，而妊娠率无明显差异，但不能完全避免OHSS及多胎妊娠。

　　⑦CC+二甲双胍:使用胰岛素增敏剂可以降低PCOS患者高胰岛素血症对于排卵的影响。胰岛素增敏剂主要是双胍类和噻唑烷二酮类，前者主要包括二甲双胍，后者则包括曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮等。曲格列酮有严重的肝脏副反应，目前已经不再应用。

　　二甲双胍有助于减轻体重并降低空腹血清胰岛素水平，它通过增加外周组织对胰岛素的敏感性，并抑制肝糖原合成，增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用的双重作用，降低血清胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，进而治疗PCOS患者的高雄激素血症。

　　二甲双胍与安慰剂相比，排卵率增高3.88倍;CC+二甲双胍与单用CC相比,排卵率增高4.41倍，妊娠率增高4.4倍;胰岛素抵抗者CC+二甲双胍与CC+安慰剂相比，排卵率增高9.34倍。联合应用二甲双胍和匹格列酮有助于PCOS患者恢复正常月经周期并改善其体内激素和代谢水平。二甲双胍还会减少早期流产率及孕期糖尿病的发生。孕期使用二甲双胍是安全的，而罗格列酮、匹格列酮在确定妊娠后就应停用。

　　二甲双胍常见的不良反应为一些消化道症状，要慎用于有肾功能损害的妇女，因为有发生乳酸酸中毒的危险。常用剂量：500mg/日，逐渐增加至1500mg/日，连续治疗6个月。

　　⑧CC+阿司匹林：CC诱导排卵后不仅可直接而影响子宫内膜(EM)的发育，而且还可通过减少子宫的血液供应，继而影响EM发育，导致囊胚种植时不良的EM容受状态而使妊娠率低下。

　　CC促排卵同时用小剂量阿斯匹林，可明显增加增生期子宫血液供应，能改善EM发育，EM明显增厚。其腺体面积、腺腔周长、间质面积和腺/间比值均增大，分泌晚期ER(雌激素受体)、PR(孕激素受体)合成也有所增加。可改善CC促排卵治疗时引起的EM发育不良，但不能改善促排卵治疗时CC内源激素紊乱状态。

　　用法：月经第1～20天口服阿斯匹林75mg/d，月经5～9天口服CC50mg。