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作者
近几年，大肠癌患者急剧上升，因发病时多为晚期，多数无手术机会，主要以化疗为主，而FOLFIRI方案作为晚期大肠癌的二线化疗方案在大肠癌的治疗中起着举足轻重的作用，腹泻是其常见副反应，使用药物干预其副反应减轻患者痛苦保证给药剂量浓度是十分必要的。2010年3月-2013年4月，我们进行恰玛古胶囊干预大肠癌FOLFIRI化疗副反应的随机、双盲、双模拟对照试验，观察恰玛古胶囊干预FOLFIRI方案的副作用，纳入病例64例，出组3例，共观察61例，现报道如下：新疆维吾尔自治区中医医院肿瘤科张洪亮
1.资料与方法
1.1一般资料
由新疆维吾尔自治区中医药研究院、新疆医科大学附属肿瘤医院等提供64例大肠癌患者均符合如下条件：1. 男女患者，年龄18-75岁。2. 经病理学确诊的需行FOLFIRI方案化疗的Ⅲ-Ⅳ结直肠癌患者。3. 预计生存期超过3个月者。4. KPS≥60分。5. 无严重心肝肾器官疾患，血象、肝肾功能在正常范围内者，心功能正常。6. 近1月内未服用过抗癌中药及免疫调节剂者。7. 患者及其家属知情同意并愿意配合填写观察表。
采用随机、双盲、双模拟对照试验，随机数字由新疆维吾尔自治区中医药研究院统计咨询室提供并负责随机序列隐藏，将符合入组标准的患者64 例随机分成二组：对照组33名，其中，男21例，女12例，年龄36-71岁，中位年龄58岁，结肠癌25例，直肠癌8例，病理分期III期6例，IV期27例；试验组31名，其中，男20例，女11例，年龄42-73岁，中位年龄62岁，结肠癌26例，直肠癌5例，病理分期III期24例，IV期7例，2组性别、年龄、病情等方面比较无统计学意义（P＜0.05），具有可比性。
1.2治疗方法
对照组，试验组均给予一周期FOLFIRI标准化疗，试验组加服恰玛古胶囊15粒一日三次，连服14天。对照组给予模拟剂胶囊15粒一日三次，连服14天。治疗前进行生活质量（量表采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表 EORTC QLQ-C30 V3.0中文版）、血尿便常规、肝肾功、自化疗开始每日记录大便次数，及发生腹泻出现时间，14天后再次评价上述指标，并密切观察化疗期间的各项副反应。试验期间各院纳入病例药品发放由新疆维吾尔自治区中医药研究院科研护士固定专人统一管理。
1.3 观察指标
1.3.1化疗引起腹泻情况 根据NCI腹泻观察表记录两组腹泻情况并进行分级，其中发生Ⅰ-Ⅳ级腹泻的病例为阳性病例。
1.3.2化疗副反应按WHO急性毒性反应分级标准观察化疗药物的毒性反应，包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等。
1.3.3生活质量评价 量表采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表 EORTC QLQ-C30 V3.0中文版评价治疗前后患者生活质量的情况。
1.4统计学分析
应用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差描述，采用t检验；计数资料采用卡方检验。
2结果
纳入64例病例中，3例出组，其中试验组2例，对照组1例，出组原因为未按时服用药物胶囊。
2.1 腹泻
两组腹泻情况如表1所示，未发生Ⅳ级腹泻不良事件。两组腹泻发生率无统计学差异。见表1。
表1 两组腹泻比较
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
试验组（31）
2
1
0
0
对照组（30）
3
2
1
0
X2 = 0.58 P＞0.05
2.2化疗其他副反应
化疗的其他副反应主要为胃恶心呕吐，骨髓抑制，肝肾功损害等。骨髓抑制以白细胞以及中性粒细胞减少最为明显，。见表2
表2 两组化疗副反应比较 例数（%）
观察项目
试验组
对照组
Ⅰ度
Ⅱ度
Ⅲ度
Ⅳ度
发生率*
Ⅰ度
Ⅱ度
Ⅲ度
Ⅳ度
发生率*
P值
白细胞减少
8
2
2
0
12（38.71）
10
3
3
4
20(66.67)
＜0.01
恶心呕吐
6
2
0
2
10（32.26）
8
2
4
2
16(53.33)
＜0.01
转氨酶升高
4
0
0
0
4（12.90）
6
0
0
0
6(20)
＞0.05
肾功能损害
2
0
0
0
2（6.45）
2
0
0
0
2(6.67)
＞0.05
2.3生活质量
61例患者治疗前后生活质量评分，两组患者化疗期间生活质量比较，在改善角色功能及改善恶心呕吐、疲乏、食欲丧失方面试验组组优于对照组。见表3
表3生活质量评价
观察
指标
试验组
对照组
P
治疗前
治疗后
P1
治疗前
治疗后
P2
躯体功能
56.08±14.54
59.47±15.02
>0.05
61.44±11.53
61.44±10.83
>0.05
>0.05
角色功能
53.33±16.67
56.67±17.35
<0.05
52.17±16.90
53.62±16.63
<0.01
<0.05
情绪功能
57.67±21.37
58.33±20.13
>0.05
52.17±16.90
53.62±16.63
>0.05
>0.05
认知功能
52.00±16.89
61.23±19.88
>0.05
56.00±13.51
60.87±20.01
>0.05
>0.05
社会功能
58.67±21.58
57.97±20.02
>0.05
62.00±20.14
59.42±18.00
>0.05
>0.05
总健康
51.67±11.03
55.33±10.45
>0.05
54.35±13.50
51.09±15.35
>0.05
>0.05
疼痛
52.00±15.97
49.77±12.08
>0.05
53.19±16.06
53.65±12.39
>0.05
>0.05
恶心与呕吐
18.66±17.50
7.66±14.55
P<0.01
15.94±17.02
23.48±3.41
<0.05
<0.05
疲乏
27.33±24.00
22.67±21.98
P<0.01
26.09±25.04
25.36±20.02
>0.05
<0.01
食欲丧失
56.00±18.56
43.24±21.58
<0.05
44.93±21.58
40.58±26.51
>0.05
<0.05
失眠
30.67±25.31
22.53±22.11
>0.05
26.09±22.38
28.99±27.16
>0.05
>0.05
腹泻
30.55±23.91
27.27±22.15
>0.05
38.67±22.93
34.78±23.52
>0.05
>0.05
便秘
32.00±28.02
24.24±23.42
>0.05
26.67±25.46
20.29±24.08
>0.05
>0.05
呼吸困难
6.67±16.67
11.59±21.58
>0.05
16.00±25.68
15.94±22.18
>0.05
>0.05
经济困难
34.67±24.50
37.68±27.16
>0.05
33.33±21.56
37.68±28.96
>0.05
>0.05
3.讨论
NCCN肿瘤学临床实践指南（中国版）2011第一版将FOLFIRI列为治疗晚期结直肠癌患者的二线治疗方案。FOLFIRI不良反应主要表现为迟发性腹泻。在FOLFIRI化疗方案中，以5-氟尿嘧啶、伊立替康(CPT-11)为代表的化疗药物在杀伤癌细胞的同时，对细胞增殖活跃的消化道黏膜造成严重损伤[1-2]，可发生炎症、溃疡及吸收能力下降，黏膜屏障功能失调，免疫功能损伤加剧，极易出现腹泻等消化道症状，甚至导致病情恶化、危及生命。Maiello E等[3]应用FOLFIRI 287例，3-4度延迟性腹泻发生率为7%；Recchia F[4]也曾报道了FOLFIRI方案治疗的54例晚期大肠癌,3-4度延迟性腹泻发生率为6%。使用药物干预FOLFIRI腹泻副反应是目前需要解决问题。 恰玛古俗称“长寿圣果”是新疆维吾尔族居民喜爱的并有较长食用历史的植物药材之一，现代研究证实有，具有增进食欲，促进肠胃蠕动，帮助消化等作用[5]，同时还排毒防癌作用，有抗肿瘤、抗诱变作用，抗衰老、防辐射、调节免疫功能等作用，且对肝癌细胞具有抑制生长作用[6-7]。《维吾尔药志》中记载：恰玛古又名芜菁，味甘、辛、苦，性温。入胃、肝、肾三经。开胸顺气、健胃消食、解毒。用于胸闷腹胃胀痛、食欲不振、疮疖肿毒等疾[8]。《本草纲目》记载：“芜菁根叶味苦，性温，无毒，……益气，经常吃通中焦，令人健壮，消食，疗咳嗽，清热解渴，去胸腹冷痛，……”[9]，故此次试验选择恰玛古干预FOLFIRI的常见副反应。
本研究结果显示，恰玛古胶囊不能降低晚期大肠癌FOLFIRI方案所致腹泻发生率，两组结果无统计学差异。因FOLFIRI方案所致3-4度腹泻发生率在6%左右，本例试验样本量小，观察到的阳性病例有限，不能进行试验组及对照组腹泻发生严重程度的分层比较，仅能从发生率上进行分析，同时可能也受到给药剂量浓度等因素的影响，临床试验结果可能需要进一步加大样本量观察。在改善FOLFIRI方案其他副反应方面，试验组白细胞及中性粒细胞的减少发生率以及恶心呕吐发生率小于对照组，提示恰玛古胶囊可减轻白细胞及中性粒细胞减少的发生率，降低恶心呕吐的发生率，而两组肝肾功异常发生率无统计学差异。两组患者化疗期间生活质量比较，试验组在改善角色功能、乏力、恶心呕吐、食欲丧失作用优于对照组，角色功能是指治疗是否影响患者正常工作生活及娱乐。本试验研究结果认为恰玛古胶囊可以改善患者乏力、恶心呕吐、食欲丧失及角色功能，从而提高生活质量；可减轻FOLFIRI方案所致的白细胞下降及恶心呕吐副反应。
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