- 乳腺癌那点儿事儿：（六）乳腺癌的预后因素（您所担心的）
- 发布于 2011-11-07 15:21 来源：张晨光医生
一些乳腺癌患者经手术治疗后，其体内可能已存有微小亚临床转移癌灶，其中部分患者将出现复发或转移，利用一些有关因子作为判断预后的指标来区分其中易复发或转移的病例，并给予全身性辅助治疗，将能有效提高治疗疗效。目前已知影响预后的因子有多种，主要分为临床病理学因子和生物学因子两类。新疆肿瘤医院乳腺外科张晨光
A、临床病理预测指标
乳腺癌临床病理预测指标中，比较公认的对乳腺癌预后有判断作用的因子主要包括淋巴结转移、肿瘤大小、分化程度及组织学类型等。
1．癌的浸润程度 完全没有浸润的原位癌(包括导管内癌、小叶原位癌和乳头Paget病)预后最好，几乎完全可以治愈。一旦出现浸润，其预后则变差，浸润范围越广泛，预后就越差。
2．组织学类型 乳腺癌的组织学类型是影响预后的重要因素之一。非浸润性癌预后最好，早期浸润性癌次之，浸润性特殊型癌尚可，浸润性非特殊型癌则差。小管癌、髓样癌伴大量淋巴细胞浸润、黏液癌及乳头状癌患者10年生存率均较高，浸润性小叶癌及硬癌的预后为最差。
3．组织学分级 大量研究表明，乳腺癌的组织学分级与预后关系密切。组织学1级的肿瘤分化好，预后亦较好；组织学3级的肿瘤分化差，其预后亦差。
4．癌周边界 肿瘤以膨胀性生长为主，与周围组织分界清楚或有假包膜者预后好；反之则预后差。
5．淋巴细胞浸润 癌瘤周边或间质中有淋巴细胞浸润者预后较好，浸润淋巴细胞越多预后越好，这提示机体免疫反应功能强；反之则预后较差。
6．淋巴结受累情况 多年来的研究表明，淋巴结转移是影响乳腺癌预后的决定性因素之一。淋巴结无转移者预后好，一旦出现转移则预后差。转移淋巴结数目越多，其预后越差。
7．血管及淋巴管受累 肿瘤间质或邻近的血管或淋巴管有癌细胞栓子者预后不良。
8．淋巴结组织细胞反应 国内外多数资料均表明，淋巴结组织细胞增生明显者预后较好；反之则预后差。
B、生物学因子预测指标
近年来，乳腺癌生物学因子在乳腺癌预后判断及疗效预测中的价值引起了广泛的重视。生物学因子能够很好地反映乳腺癌的生物学特征，与肿瘤的病因学及发展有关，并对乳腺癌的预后判断有十分重要的意义。理想的生物学预后指标应具以下条件：①这些因子能解释一些生物学的现象，与肿瘤的发展或转移有关。②有预后价值，独立于已知的病理指标，可作为选择辅助治疗的依据。③在前瞻性研究中能用于治疗方案的选择，以提高疗效。④操作容易，重复性强，能在一般实验室推广应用。目前常用的预测预后的指标有以下几类，其中激素受体和HER2基因的表达在乳腺癌预后判断中有非常重要的价值。
1．甾体激素受体 雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)正常情况下能调节乳腺细胞的生长和分化，在乳腺癌中对预后判断有重要作用。大量研究表明，ER阳性及PR阳性的乳腺癌的预后较阴性者好。在单因素及多因素分析中均发现，ER是乳腺癌独立的预后指标，ER阳性乳腺癌的无瘤生存率和无瘤生存期均明显优于ER阴性者；PR在淋巴结阴性的乳腺癌中的预后价值尚不肯定，但多数文献认为PR阳性者预后较好。ER和PR的表达与乳腺癌增殖能力有关，但与乳腺癌转移无关。同时，ER和PR的表达还能指导乳腺癌内分泌治疗的选择。但有报道发现在长期的随访中，ER作为预后指标将失去价值，因而激素受体是否是乳腺癌的永久性的预后指标目前尚不清楚。
2．生长因子及其受体 包括表皮生长因子(EGF)、HER-2(c-erbB-2)、H-ras、胰岛素样生长因子(insulin like growth factor)及维甲酸受体等。大多数乳腺癌中都能发现有各种生长因子及其受体的高度表达，这常是肿瘤中相应的癌基因突变的结果。各种生长因子及其受体的高度表达在乳腺癌的发生和发展中有重要作用，其表达与乳腺癌的预后亦有密切联系，生长因子高表达的乳腺癌预后多数较差。Her-2基因是目前研究较多的乳腺癌癌基因之一，其高表达与激素受体阴性、腋淋巴结阳性等乳腺癌预后较差的因素密切相关，并与乳腺癌耐药机制亦有联系，大量研究认为Her-2高表达的乳腺癌预后不佳。对表皮生长因子和胰岛素样生长因子等生长因子高表达的乳腺癌预后不佳亦有报道。
3．肿瘤增殖率指标 如胸腺嘧啶标记指数(TLl)、Ki-67抗原、PCNA等。肿瘤细胞的增殖状态反映细胞有丝分裂的能力。肿瘤细胞增殖快时，细胞的有丝分裂能力高，其预后则较差；肿瘤细胞增殖慢时，其有丝分裂能力低，则预后较好。大量的研究发现TIL是一个十分有用的乳腺癌预后指标，对乳腺癌DFS和OS来说，均是独立的预后指标。将TII分为低、中、高三类，在低和高之间的DFS相差可达到30％。
4．肿瘤细胞DNA含量、DNA倍体、DNA指数、S期细胞百分数等 测定肿瘤组织内相对的DNA含量可表示肿瘤的增长速度和细胞的分化情况，对乳腺癌的预后有较大帮助，同时还能反映乳腺癌的肿瘤生物学行为。DNA倍体被广泛应用于乳腺癌预后的评估，它通常采用静态细胞分析仪或流式细胞分析仪来检测。文献报道乳腺癌中各种类型的异倍体DNA的发生率为44％～92％。DNA含量检测的结果通常与乳腺癌的临床病理特性相关。以二倍体DNA为主的肿瘤倾向于低度恶性，且ER和PR多为阳性；异倍体为主的肿瘤多表现为分级较高而激素受体阴性。预后良好的病理类型，如腺管样癌、黏液样腺癌和乳头状癌倾向于二倍体。研究发现DNA倍体也与肿瘤的分期(大小、淋巴结状况)有关，异倍体更多见于体积大、淋巴结转移率高的肿瘤中。研究表明单独DNA倍体尚不能够作为一个很强的乳腺癌的预后指标，而联合S期细胞比例作为评估指标后则与腋淋巴结阳性及阴性患者的复发及生存情况有密切的关系。由于各实验室所用的检测标准不同，DNA倍体及S期细胞数的比例作为乳腺癌预后因子的价值尚不能完全肯定。
5．肿瘤局部侵犯指标 如组织蛋白酶D(cathepsin-D)、纤维蛋白溶酶原激活剂(plasminogen activator)、层粘连蛋白受体(laminin receptor)等。组织蛋白酶D等蛋白酶在癌细胞中常分泌增加，在酸性环境下可降解细胞基底膜和细胞间基质而促进肿瘤浸润，是肿瘤转移中重要的环节之一。有研究发现cathepsin-D含量高的乳腺癌预后差，在淋巴结阳性或阴性患者中均如此，也是乳腺癌的独立的预后指标。乳腺癌中其他蛋白酶的表达与对乳腺癌预后的影响亦有相关的报道，多认为肿瘤局部侵犯的各指标表达越高，则其预后越差。
6．肿瘤生长抑制及抗转移基因 如nm23、p53、wAFl／cIPl等。目前大们已普遍接受了这样一个观点，即肿瘤的生长受抑癌基因和癌基因之间平衡的影响，抑癌基因突变而失活将促进细胞的生长，并有助于细胞的恶性转化，因而抑癌基因失活的乳腺癌预后较差。在乳腺癌中研究最多的抑癌基因当数位于17号染色体长臂的p53基因。野生型p53基因是一种肿瘤抑制基因，能抑制细胞的恶性转化，控制细胞的增长，是细胞生长的负调节因子，突变型P53蛋白质能促进细胞的恶性转化。具有p53的免疫原性的乳腺癌占40％～50％。p53的过度表达与乳腺癌的肿瘤分化差及ER(一)有关，与淋巴结转移的关系不大，但淋巴结阳性同时p53阳性的乳腺癌预后较差。有关p53的检出与临床预后的关系，目前的观点还不一致。有些作者认为有突变型p53检出的淋巴结阴性患者其生存期较短。然而，另一些作者却否认它们之间有相关关系。也有报道提示p53的检出与对化疗的较好的反应性有关。nm23基因是一种抑制肿瘤转移的基因，在乳腺癌中，nm23基因转录的水平与肿瘤分化程度、腋淋巴结转移直接相关。nm23转录水平高的乳腺癌分化程度较高，淋巴结转移率低，术后生存时间长，而nm23转录水平低者则相反。
7．肿瘤血管生长因子 如因子Ⅷ、cD31指标等和肿瘤新生血管数。目前有很多研究证实正常细胞向恶性转化的过程中诱发新生血管的能力逐步增强，在乳腺癌中，新生血管数不单是与乳腺癌增殖的癌细胞的血供有关，同时也代表癌细胞的侵袭及转移能力。研究发现乳腺癌标本中微血管数超过100／200倍视野的乳腺癌100％将有远处转移。同时还发现微血管数在淋巴结阳性的乳腺癌中明显高于淋巴结无转移的乳腺癌。多因素分析认为微血管数是乳腺癌独立的预后指标。
8．杂类 肝球蛋白相关蛋白(hepatogloblin-related protein)、热休克蛋白(heat shock protein)、pS2以及细胞凋亡指数等。
从以上的各种乳腺癌临床和实验室的预后指标来看，淋巴结转移情况、肿瘤大小是公认的对乳腺癌预后判断有很大价值的指标，对乳腺癌的预后判断有重要意义。但部分淋巴结阴性且肿瘤体积较小的乳腺癌也会发生早期的远处转移，因而单靠一个或少数几个预后指标将无法对每一个具体的乳腺癌病例做出很好的预后判断。从乳腺癌研究的发展来看，乳腺癌生物学预后因子对乳腺癌预后的判断将会起越来越重要的作用，因为乳腺癌生物学预后因子不但能提供预后判断，而且每一个生物学因子都代表着肿瘤的某一生物学特性，通过其生物学预后因子的研究，将有可能将各种病理类型和肿瘤分期相同的乳腺癌按照其生物学特性分为各种不同预后的亚型，从而能对乳腺癌做出较准确的预后判断，并有助于指导乳腺癌的个体化治疗。
