结核分枝杆菌的生物学特性如下:
(一)多形性
典型的结核分枝杆菌是细长稍弯曲两端圆形的杆菌,痰标本中的结核分枝杆菌可呈现为T、V、Y字或丝状、球状、棒状等多种形态。
(二)抗酸性
结核分枝杆菌抗酸染色呈红色,可抵抗盐酸酒精的脱色作用,故叫抗酸杆菌。一般细菌无抗酸性,因此,抗酸染色是鉴别分枝杆菌和其他细菌。
宁夏医科大学总医院脊柱骨科施建党
(三)生长缓慢
结核分枝杆菌的增代时间为14~20小时,对营养有特殊的要求;结核分枝杆菌为需氧菌, 5%~10%C02的环境下能刺激其生长;适宜生长温度为37℃左右。培养时间一般为2~8周。
(四)抵抗力强
结核分枝杆菌对干燥、冷、酸、碱等环境的抵抗力强。在干燥的环境中可存活数月或数年。在室内阴暗潮湿处,结核分枝杆菌能数月不死。低温条件下如-40℃仍能存活数年。用氢氧化钠或硫酸对痰液处理时,一般杂菌很快被杀死,而结核分枝杆菌仍存活。
作用。
(五)菌体结构复杂
结核分枝杆菌菌体成分复杂,主要是类脂质、蛋白质和多糖类。类脂质占总量的50%~60%,其中的蜡质约占50%,其作用与结核病的组织坏死、干酪液化、空洞发生以及结核变态反应都有关。菌体蛋白质以结合形式存在,是结核菌素的主要成分,可诱发皮肤变态反应。
病因
(一)原发感染
人们常常在不知不觉中受到结核分枝杆菌的感染。当首次吸入含结核分枝杆菌的微滴后,是否感染取决于结核分枝杆菌的毒力和肺泡内巨噬细胞固有的吞噬杀菌能力。结核分枝杆菌的类脂质等成分能抵抗溶酶体酶类的破坏作用,如果结核分枝杆菌能够存活下来,并在肺泡巨噬细胞内外进行生长繁殖,这部分肺组织即出现炎性病变,称为原发病灶。原发病灶中的结核分枝杆菌沿着肺内引流淋巴管到达肺门淋巴结,引起淋巴结肿大。原发病灶和肿大的气管支气管淋巴结合称为原发综合征。原发病灶继续扩大,可直接或经血流播散到邻近组织器官,发生结核病。
当结核分枝杆菌首次侵入人体并开始繁殖时,人体通过细胞介导的免疫系统对结核分枝杆菌产生特异性免疫,使原发病灶、肺门淋巴结和播散到全身各器官的结核分枝杆菌停止繁殖,原发病灶炎症迅速吸收或留下少量钙化灶,肿大的肺门淋巴结逐渐缩小、纤维化或钙化,播散到全身各器官的结核分枝杆菌会被消灭,这就是原发感染最常见的良性过程。但仍然有少量结核分枝杆菌没有被消灭,长期处于休眠期,成为继发性结核的潜在来源。
(二)结核病免疫和迟发性变态反应
结核病主要的免疫保护机制是细胞免疫,体液免疫对控制结核分枝杆菌感染的作用不重要。人体受结核分枝杆菌感染后,首先是巨噬细胞起作用,肺泡中的巨噬细胞大量分泌白细胞介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子(TNF、)-a等细胞因子使淋巴细胞和单核细胞聚集到结核分枝杆菌入侵部位,逐渐形成结核肉芽肿,限制结核分枝杆菌扩散并杀灭结核分枝杆菌。T细胞与巨噬细胞相互作用和协调,对完善免疫保护作用非常重要。T淋巴细胞有识别特异性抗原的受体,CD4+T细胞促进免疫反应,在淋巴因子作用下分化为第一类和第二类辅助性T细胞(Th1和Th2)。细胞免疫保护作用以Th1为主,Th1促进巨噬细胞的功能和免疫保护力。白介素-12可诱导Th1的免疫作用,从而刺激T细胞分化为Th1,增加r干扰素的分泌,激活巨噬细胞抑制或杀灭结核分枝杆菌的能力。结核病免疫保护机制十分复杂,一些确切机制尚需进一步研究。
在1890年Koch通过观察,将结核分枝杆菌皮下注射到未感染的豚鼠,10~14日后局部皮肤红肿、溃烂,形成深的溃疡,不愈合,最后豚鼠因结核分枝杆菌播散到全身而导致死亡。而对3~6周前受少量结核分枝杆菌感染和结核菌素皮肤试验阳转的动物,给予同等剂量的结核分枝杆菌皮下注射,2~3日后局部出现红肿,形成表浅溃烂,继之较快愈合,无淋巴结肿大,无播散和死亡。这种机体对结核分枝杆菌再感染和初感染所表现出不同反应的现象称为Koch现象。较快的局部红肿或表浅溃烂,是由结核菌素诱导的迟发性变态反应的表现;结核分枝杆菌无播散。免疫力与迟发性变态反应之间关系相当复杂,尚不十分清楚,大致认为两者既有相似的方面,又有独立的一面,变态反应不等于免疫力。
(三)继发性结核
继发性结核病的发病,目前认为有两种方式:原发性结核感染时期遗留下来的潜在病灶中的部分结核分枝杆菌重新活动而发生的结核病,此为内源性复发;据统计约10%的结核分枝杆菌感染者,在一生的某个时期发生继发性结核病。另一种方式是由于受到结核分枝杆菌的再感染而发病,称为外源性重染。两种不同发病方式主要取决于当地的结核病流行病学特点和严重程度。继发性结核病与原发性结核病有明显的差异。继发性结核病有明显的临床症状,容易出现空洞和排菌,有传染性,所以,继发性结核病具有重要临床和流行病学意义,是防治工作的重点。
病理
(一)基本病理变化
结核病的基本病理变化是炎性渗出、增生和干酪样坏死。结核病的病理过程特点是破坏与修复常同时进行,所以上述三种病理变化多同时存在。这主要取决于结核分枝杆菌的感染量、毒力大小以及机体的抵抗力和变态反应状态。渗出为主的病变主要出现在结核性炎症初期阶段或病变恶化复发时,则表现为局部中性粒细胞浸润,继之由巨噬细胞及淋巴细胞取代。增生为主的病变表现为典型的结核结节,数个融合后肉眼能见到,由淋巴细胞、上皮样细胞、朗格汉斯巨细胞以及成纤维细胞组成。结核结节的中间可出现干酪样坏死。上皮样细胞呈多角形,由巨噬细胞吞噬结核分枝杆菌后体积变大而形成,染色成淡伊红色。
(二)病理变化转归
结核病的病理转归特点为吸收愈合十分缓慢、多反复恶化和播散。采用化学治疗后早期渗出性病变可完全吸收消失或仅留下少许纤维索条。一些增生病变或较小干酪样病变在化学治疗下也可吸收缩小逐渐纤维化,或纤维组织增生将病变包围,形成散在的小硬结灶。而未经化学治疗的干酪样坏死病变常发生液化或形成空洞,含有大量结核分枝杆菌的液化物可经支气管播散到对侧肺或同侧肺其他部位引起新病灶。
(一)传染源
结核病的传染源主要是继发性肺结核的患者。主要是随着痰排出体外而播散,因而痰里查出结核分枝杆菌的患者才有传染性,才是传染源。
(二)传播途径
结核分枝杆菌主要通过咳嗽、喷嚏、大笑、大声谈话等方式把含有结核分枝杆菌的微滴排到空气中而传播。飞沫传播是肺结核最重要的传播途径
(三)易感人群
除遗传因素外,还包括生活贫困、居住拥挤、营养不良等社会因素。婴幼儿细胞免疫系统不完善,老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者等免疫力低下,都是结核病的易感人群。
(四)影响传染性的因素
传染性的大小取决于患者排出结核分枝杆菌量的多少、空间含结核分枝杆菌微滴的密度及通风情况、接触的密切程度和时间长短以及个体免疫力的状况。
(五)化学治疗对结核病传染性的影响
接受化学治疗后肺结核患者痰中的结核分枝杆菌呈对数减少,化学治疗前痰涂阳患者的细菌负荷为106~107/ml,化学治疗2周后即减少至原有菌量的5%,4周减少至原有菌量的0.25%。接受化学治疗后,痰内结核分枝杆菌不但数量减少,活力也减弱或丧失。结核病传染源中危害最严重的是那些未被发现和未给予治疗管理或治疗不合理的涂片阳性患者。
治疗---结核病的化学治疗
(一)化学治疗的原则
肺结核化学治疗有早期、规律、全程、适量、联合。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。
1.早期对所有检出和确诊患者均应立即给予化学治疗。早期化学治疗有利于迅速发挥早期杀菌作用,促使病变吸收和减少传染性。
2.规律严格遵照医嘱要求规律用药,不漏服,不停药,以避免耐药性的产生。
3.全程保证完成规定的治疗期是提高治愈率和减少复发率的重要措施。
4.适量严格遵照适当的药物剂量用药,药物剂量过低不能达到有效的血浓度,影响疗效和易产生耐药性,剂量过大易发生药物毒副反应。
5.联合联合用药系指同时采用多种抗结核药物治疗,可提高疗效,同时通过交叉杀菌作用减少或防止耐药性的产生。
(二)化学治疗的主要作用
1.杀菌作用可迅速地杀死病灶中大量繁殖的结核分枝杆菌从而使患者由传染性转为非传染性,减轻组织破坏,缩短治疗时间,可早日恢复工作,临床上表现为痰菌迅速阴转。
2.防止耐药菌产生防止获得性耐药变异菌的出现是保证治疗成功的重要措施,而耐药变异菌的发生不仅会造成治疗失败和复发,而且会造成耐药菌的传播。
3.灭菌彻底杀灭结核病变中半静止或代谢缓慢的结核分枝杆菌是化学治疗的最终目的。
(三)化学治疗的生物学机制
1.药物对不同代谢状态和不同部位的结核分枝杆菌群的作用 结核分枝杆菌根据其代谢状态分为A、B、C、D 4群。A菌群:快速繁殖,大量的A菌群多位于巨噬细胞外和
肺空洞干酪液化部分,占结核分枝杆菌群的绝大部分。由于细菌数量大,易产生耐药变异菌。B菌群:处于半静止状态,多位于巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中。C菌群:处于半静止状态,可有突然间歇性短暂的生长繁殖。D菌群:处于休眠状态,不繁殖,数量很少。抗结核药物对不同菌群的作用各异。抗结核药物对A菌群作用强弱依次为异烟肼》链霉素>利福平>乙胺丁醇;对B菌群依次为吡嗪酰胺》利福平>异烟肼;对C菌群依次为利福平》异烟肼。随着药物治疗作用的发挥和病变变化,各菌群之间也互相变化。通常大多数结核药物可以作用于A菌群,异烟肼和利福平具有早期杀菌作用,即在治疗的48小时内迅速的杀菌作用,使菌群数量明显减少,传染性减少或消失,痰菌阴转。B和c菌群由于处于半静止状态,抗结核药物的作用相对较差,有“顽固菌”之称。杀灭B和c菌群可以防止复发。抗结核药物对D菌群无作用。
2.耐药性是基因突变引起的药物对突变菌的效力降低。治疗过程中如单用一种敏感药,菌群中大量敏感菌被杀死,但少量的自然耐药变异菌仍存活,并不断繁殖,最后逐渐完全替代敏感菌而成为优势菌群。结核病变中结核菌群数量愈大,则存在的自然耐药变异菌也愈多。
3.间歇化学治疗间歇化学治疗的主要理论基础是结核分枝杆菌的延缓生长期。结核分枝杆菌接触不同的抗结核药物后产生不同时间的延缓生长期。药物使结核分枝杆菌产生延缓生长期,就有间歇用药的可能性,而氨硫脲没有延缓生长期,就不适于间歇应用。
4.顿服抗结核药物血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平的情况。每日剂量一次顿服要比一日2次或3次分服所产生的高峰血浓度高3倍左右。I临
床研究已经证实顿服的效果优于分次口服。
(四)常用抗结核病药物
1.异烟肼问世已50余年,但迄今仍然是单一抗结核药物中杀菌力,特别是早期杀菌力最强者。INH对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均具有杀菌作用。最低抑菌浓度为0.025~0.05t~g,/ml。口服后迅速吸收,血中药物浓度可达最低抑菌浓度的20~100余倍。脑脊液中药物浓度也很高。用药后经乙酰化而灭活,乙酰化的速度决定于遗传因素。成人剂量每日300rag,顿服;儿童为每日5~10mg/kg,最大剂量每日不超过,300rag o结核性脑膜炎和血行播散型肺结核的用药剂量可加大,儿童20~30rag/kg,成人10~20rag/。kg o偶可发生药物性肝炎,肝功能异常者慎用,需注意观察。如果发生周围神经炎可服用维生素B6(吡哆醇)。
2。利福平 最低抑菌浓度为0.06~0.25t~g/ml,对巨噬细胞内外的结核分枝杆菌均有快速杀菌作用,特别是对C菌群有独特的杀灭菌作用。INH与RF、P联用可显著缩短疗程。
3.吡嗪酰胺 吡嗪酰胺具有独特的杀灭菌作用,主要是杀灭巨噬细胞内酸性环境中的B菌群。
4.乙胺丁醇 乙胺丁醇对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度为0.95~7.5ptg/ml,口服易吸收,成人剂量为0.75~1.0g/d,每周3次用药为1.0~1.25g/d。不良反应为视神经炎,应在治疗前测定视力与视野,治疗中密切观察,提醒患者发现视力异常应及时就医。鉴于儿童无症状判断能力,故不用。
5.链霉素 链霉素对巨噬细胞外碱性环境中的结核分枝杆菌有杀菌作用。肌内注射,每日量为0.75g,每周5次;间歇用药每次为0.75~1.0g,每周2~3次。
(五)耐药结核病
耐药结核病,特别是耐多药结核病:至少耐异烟肼和利福平,和当今出现的超级耐多药结核病:除耐异烟肼和利福平外,还耐二线抗结核药物,对全球结核病控制构成严峻的挑战。世界卫生组织估算全球MDR―TB约有100万例。其治愈率低,死亡率高特别是发生在HIV感染的病例,治疗昂贵,传染危害大。我国为耐多药结核病高发国家之一,初始耐药率为18.6%,获得性耐药率为46.5%,初始耐多药率和获得性耐多药率分别为7.6%和17.1%。
MI)R-TB治疗药物的选择,第1组药为一线抗结核药,依据药敏试验和用药史选择使用。第2组药为注射剂,如菌株敏感链霉素为首选,次选为卡那霉素和阿米卡星,两者效果相似并存在百分之百的交叉耐药;如对链霉素和卡那霉素耐药,应选择卷曲霉素。卷曲霉素和紫霉素效果相似并有高的交叉耐药。第3组为氟喹诺酮类药,菌株敏感按效果从高到低选择是莫西沙星=加替沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星=环丙沙星。第4组为口服抑菌二线抗结核药,首选为乙硫异烟胺/丙硫异烟胺,该药疗效确定且价廉,应用从小剂量250mg开始,3~5天后加大至足量。
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