全身或局部使用糖皮质激素(glucocorticoids,GC)可导致晶状体后囊下混浊(posterior subcapsular opacities,PSO)，称为GC性白内障(glucocorticoid induced cataract,GIC)。从20世纪中叶开始，一些国外学者就逐渐观察到这类疾病。此后的流行病学调查发现，长疗程激素治疗可诱发白内障，无论是全身、局部使用还是经呼吸道吸入激素，疗程越长，剂量越大，白内障程度越重,局部用药更易发生GIC；儿童发生白内障所需要的激素剂量较成人低，其发生、发展速度比成人快；不同个体甚至同一个体的双眼发生GIC也有差别（发生时间、临床特征等）。国外学者利用兔、小鼠、大鼠、牛、鸡胚等先后建立了动物模型和离体晶状体模型，从这些模型研究中发现与人类GIC形态学相似的PSO，先后提出一些关于GIC发病机制的学说。PSO是GIC最显著的临床特征，病灶局限于后囊膜下，其病理改变主要表现为后极部晶状体纤维排列紊乱、细胞肿胀、细胞核变性，细胞间紧密连接缺失，出现程度不同的空泡和圆形病变，赤道部异常上皮细胞向后囊部迁移。梁平县人民医院眼科邓宗勇

1 GIC的发病机制

GIC的发病机制十分复杂，虽然目前已经提出了不少有关GIC发病的机制和学说，对GIC形成机制有了较为深入的认识，但尚不能完全解释PSO的形成过程。目前关于GIC发病机制的学说主要有GC受体介导学说、晶状体蛋白结构及功能受损学说、晶状体酶功能受损学说、细胞黏附异常学说、细胞分化异常学说和细胞凋亡调节失控学说。

1.1 GC受体介导学说   GC受体(glucocorticoidreceptor,GR)属于细胞核受体成员，存在于哺乳动物和人的各种有核细胞中，晶状体上也发现有功能活性的GR。GR由α、β两个亚型组成，其GR-α是主要的功能性亚型，具有活性作用，代表GR执行GR的主要功能。一般情况下，细胞质中的GR与2分子热休克蛋白(heat shockprotein 90,HSP90)以无活性的形式结合，GR与进入细胞质的GC结合，同时与HSP90分离，受体活化，形成GC-GR复合物后进入细胞核，结合到DNA中激素反应元件(glucocorticoid response element,GRE)，参与转录调节。Gupta等使用聚合酶链反应及蛋白质印迹技术发现人、小鼠的晶状体上皮细胞中有GR表达，通过检测荧光素酶的活性推测GR是有功能活性的。James的研究也表明，GR存在于兔晶状体和人晶状体上皮细胞系(human lens epithelial cells,HLECs)。Gupta等的研究结果也证实了HLECs表达具有转录活性的GR。Gupta等还发现，GC直接靶向作用并特异性地激活HLECs上的GR，通过调节丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B调节器的表达量来实现HLECs中GR的信号转导作用。Xie等在地塞米松培养的各组晶状体中，加入GR拮抗剂RU486组，7 d后晶状体仍保持透明，而地塞米松组在5 d即开始浑浊，发现波形蛋白直接或间接地干预晶状体上皮细胞的分化过程，最终影响晶状体透明度，而GR拮抗剂RU486能够防止波形蛋白表达的减少和GC导致的晶状体形态学的改变，提示GR可能参与大鼠晶状体波形蛋白表达水平的调节，提出地塞米松导致的白内障与波形蛋白表达减少存在关联。通过GR介导导致波形蛋白表达的减少，导致白内障发生，还需要更多的证据来证实。

1.2 晶状体蛋白的结构及功能损害学说   长期使用GC，晶状体蛋白正常结构的改变，形成新的晶状体蛋白构象,其抗氧化损伤的能力下降。Bucala等研究发现，激素中的C-20羰基与晶状体蛋白可形成稳定的GC-蛋白化合物，改变晶状体构象及功能。α晶状体蛋白的分子伴侣活性可防止蛋白质发生凝集及酶丧失活性，GC促使α晶状体蛋白分子交叉联接，使其不能正常发挥分子伴侣功能，晶状体蛋白极易发生凝聚。Dickerson等、Jobling等及Costagliola等发现，GC能够降低晶状体内谷胱甘肽水平。Kojima等利用GC诱导的白内障模型中发现，维生素E能够防止自由基损伤晶状体上皮细胞，缺乏维生素E使GC诱发的GIC发展加快，程度较重，足量维生素E能够明显缓解GIC的发生、发展。

1.3 晶状体酶功能抑制学说   GC影响晶状体上酶的合成及功能，抑制Na+-K+-ATP酶等离子泵功能，细胞膜的通透性增加，能量代谢异常，细胞内外水及离子分布失衡，晶状体发生水肿、混浊。Ohta等利用激素诱导的离体大鼠晶状体模型中发现，皮质混浊程度与Na+-K+-ATP酶活性下降呈正相关。Xie等发现，用地塞米松培养的大鼠晶状体，Na+-K+-ATP酶活性降低呈时间依赖性，而对照组和GR拮抗剂RU486+地塞米松的Na+-K+-ATP酶活性没有明显降低，提示GIC的形成过程中，晶状体酶的功能受到抑制可能参与其中。但是，如果晶状体酶的功能受到抑制，晶状体水肿、混浊绝不会仅仅局限于后囊膜下,需要进一步的研究来论证。

1.4 细胞黏附异常学说   细胞黏附分子是跨膜糖蛋白，参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间的相互作用，细胞骨架成分之间依靠不同的跨膜糖蛋白来连接，在晶状体上皮细胞正常分化、迁移中发挥重要作用，缺乏时容易发生白内障。E钙黏附蛋白、N钙黏附蛋白分别在晶状体上皮细胞、晶状体纤维中表达，激素可以降低此类黏附分子的表达，阻碍纤维细胞和后囊膜间黏附，破坏其纤维细胞间交互作用，上皮细胞不能分化为正常的纤维细胞，异常细胞迁移到后囊膜，晶状体逐渐产生混浊。Lyu等采用离体大鼠晶状体诱导GIC的发生，发现地塞米松组E钙黏附蛋白和N钙黏附蛋白均呈下降趋势，对照组无明显变化，而使用GR抑制剂RU486能够减轻地塞米松引起的晶状体混浊和E钙黏附蛋白的减少，这为研究GIC的发生机制又指出了一个方向。

1.5 细胞分化异常学说   正常情况下处于已分化状态的晶状体上皮细胞位于前囊膜下及赤道部，后囊区没有未分化的上皮细胞。而GIC的主要特点为PSO，后囊区聚集大量未分化的上皮细胞。眼内存在多种生长因子，诸如碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子β等，参与调控晶状体上皮细胞的增殖及分化。在晶状体上皮细胞向晶体纤维分化过程中，碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β的作用尤为重要。一旦晶状体上皮细胞的增殖分化调控失常，异常细胞迁移到后囊膜，导致后囊下浑浊。McAvoy等发现，生长因子的浓度在眼内分布不一致，前房最低，晶体赤道部次之，玻璃体腔最高，碱性成纤维细胞生长因子浓度梯度的存在对晶状体上皮细胞的增殖、分化、调控相当重要，低浓度有利于上皮细胞增殖及迁移，高浓度促使晶状体上皮细胞向成纤维细胞分化。Hales等在晶状体囊膜培养物中发现，转化生长因子β浓度的改变与晶状体上皮细胞增殖、调控、分化有关。Wang等给大鼠眼局部长期应用地塞米松，发现细胞生长因子(碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β)水平无明显改变,细胞生长因子受体的转录及蛋白水平的表达受到抑制，GR抑制剂RU486能够解除这种抑制作用。提示细胞增殖分化异常在GIC的形成过程有重要重要。

1.6 细胞凋亡调节失控学说   Petersen等观察到低剂量的地塞米松(0.1 μm)可以促进晶体细胞的增殖分化，随着地塞米松剂量的增加(1,10,100 μm)，晶体细胞的凋亡逐渐增多。谷胱甘肽水平及线粒体功能未受到明显影响，大剂量的地塞米松(100 μm)造成过氧化物的增加，GR抑制剂RU486在小剂量的地塞米松(100 μm)浓度下可减少晶体细胞的凋亡。地塞米松诱导的细胞凋亡实验中未观察到有氧化机制的参与，也不像是通过GR介导完成的。Ki-67抗原除了在有丝分裂的G0期不表达外，其余各期均有表达，其中G2与M期表达最强，利用Ki-67抗原与细胞周期相关联的特性来检测细胞的有无凋亡。有研究发现，细胞的凋亡数量与激素用量呈正相关。胱门蛋白酶能够诱导细胞凋亡，GC可以激活胱门蛋白酶的活性，采用Hoechst33258染色做细胞核的形态学检测及胱门蛋白酶活性检测都证实，暴露于地塞米松环境下的细胞凋亡增加。细胞凋亡调节失控可能是GIC的形成的一个重要因素。

1.7 遗传及全身因素   Fournier等发现，在使用GC治疗的患者中，除了HLA-CW3基因型阳性的个体外，其他基因型的患者易发生GIC，与激素的治疗剂量和累积剂量无关，说明GIC的发生与个体基因型相关。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)有降解细胞外基质的功能，Alapure等发现，激素导致的PSO患者与非激素导致的PSO患者，前者血液和晶状体上皮细胞中的MMP-2及MMP-9活性明显增高，这是首次对MMPs与激素性PSO的关系进行了研究，虽然目前原因不明，但为研究激素性PSO与MMPs之间的关系做了重要开端。

2 结 语

随着GC在临床上广泛应用，GIC的发病率逐渐增加，人们对其造成的不良反应的认识也不断加深。GIC的发病机制复杂,无论是激素通过受体调节直接或间接影响晶状体蛋白结构和功能、抑制晶状体上酶的功能，继而影响晶体代谢，还是对黏附调节、细胞分化、凋亡调控等发挥作用,这些均不能完全解释GIC仅在后囊下发生混浊这个特殊病理的改变,因而也缺乏针对性的治疗方案。研究GIC发病机制还需要建立理想的GIC模型，从细胞分化异常、凋亡调节失控及遗传因素等方向进一步地研究，可能对阐明GIC发病机制有重要意义。