多发性骨髓瘤（MM）是骨髓浆细胞恶性肿瘤。在过去的40年中，对MM的治疗主要采用化疗，约70％患者对化疗有效，但患者最终发生耐药，平均生存期仅2.5～3年。近10余年来，造血干细胞移植的应用为MM的治疗提供了新途径。由于MM患者的发病年龄较大，异基因骨髓移植的相关死亡率较高，可达40％以上；自体干细胞移植虽可降低移植的相关死亡率，但复发率较高。为此国内外学者致力于寻找MM治疗的新途径。

　　1、骨髓微环境与MM

　　骨髓瘤细胞定位在骨髓，骨髓基质为其提供营养和细胞因子的支持。瘤细胞与骨髓基质细胞（BMSCs）的粘附促进BMSCs中核因子kB(NF-kB)依赖的IL-6的转录与分泌，IL-6主要调节骨髓瘤细胞的生长、生存，并阻止药物诱导的骨髓瘤细胞凋亡。骨髓瘤细胞与BMSCs均分泌血管内皮生长因子(VEGF)，而MM细胞与BMSCs的粘附可以上调VEGF的分泌。MM细胞分泌的细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、IL-6、VEGF等，可以进一步上调BMSCs分泌IL-6，它们的相互作用可增加多种细胞因子的分泌：促进骨髓瘤生长的因子(IL-6、IGF-1、VEGF)、阻断药物诱导凋亡的因子(IL-6、IGF-1)、激活迁移的因子(VEGF)、促进骨髓瘤细胞与BMSCs粘附的因子(TNF-α)，以及刺激血管新生的因子(VEGF)的分泌。尽管TNF-α不能直接改变骨髓瘤细胞的生长与生存，但TNF-α可诱导MM细胞与BMSCs的细胞表面粘附分子—可溶性细胞间粘附因子(ICAM-1)及血管内皮细胞粘附分子(VCAM-1)的表达上调，使BMSCs粘附MM细胞增加，诱导IL-6分泌增加。IL-6通过RAS-MAPK途径使细胞增殖加强；JAK-STAT途径增强细胞存活力；活化PI3K-AKT信号途径阻止地塞米松介导的凋亡；阻断单核细胞向树突状细胞分化；破坏宿主对MM细胞的免疫力；诱导VEGF分泌。此外，MM细胞通过与纤连蛋白连结，使cFLIPL从细胞器膜中释放并积聚，cFLIPL与procasepase-8竞争Fas相关死亡区蛋白，从而阻止细胞凋亡。

　　随着对其发生机制的深入研究，形成了针对其发病机制的靶向治疗。

　　2、沙利度胺及其衍生物

　　反应停及其衍生物治疗骨髓瘤的具有以下机制：

　　l）抗血管新生作用：粘附于BMSCs的骨髓瘤细胞上调BMSCs和MM细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)，VEGF不仅可以促进血管新生，而且介导MAPK的活性，并能使骨髓瘤细胞增殖。反应停可通过抑制bFGF、VEGF的表达或阻断bFGF、VEGF对血管内皮细胞的刺激诱导的MAPK信号通路作用或抑制血管内皮生长因子受体而发挥抗血管新生作用。2）对骨髓瘤细胞的直接杀伤作用：反应停及其类似物可通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制骨髓瘤细胞和BMSCs的增殖并杀伤肿瘤细胞。反应停作为一种共同刺激因子刺激CD4+T细胞的增殖，上调IFN-a、IL-2表达，从而杀死肿瘤细胞；还可以通过增加自然杀伤细胞(NK细胞)和LAK细胞的数量和功能来杀伤肿瘤细胞。3）调节细胞因子的表达：骨髓瘤细胞与BMSCs相互作用，触发并促使与骨髓瘤细胞生长与增殖有关的因子分泌，包括IL-6、IL-11、IL-1β、TGFβ、TNF-α和VEGF，与骨髓瘤细胞的生长、凋亡以及耐药有关。反应停可以调节粘附分子的表达，阻断MM细胞与BMSCs的相互粘连，进而阻止与肿瘤细胞生长与增殖相关的细胞因子的分泌，可以有效地干扰MM细胞与骨髓微环境的相互作用。TNF-α可以活化了NF-κB，后者可通过一系列相关基因表达阻断细胞凋亡。Thal／IMiDs可直接影响TNF-α的生成，减少NF-κB的活化，加速MM细胞的凋亡。4）免疫调节作用：其免疫调节作用表现在对一些细胞因子和粘附分子的表达以及免疫细胞活性的调节等诸多方面。反应停能刺激CTL细胞的增殖，促进IL-2与IFN-γ的分泌；还可增强NK细胞对瘤细胞的杀伤力，增强其对抗瘤活性。这对克服肿瘤耐药和彻底清除微小残留病可能具有重要意义。5）对骨髓瘤细胞基因的影响：应用基因表达谱研究发现反应停可以影响骨髓瘤细胞55个基因的差异表达，这些基因的功能包括抑制肿瘤生长、促进凋亡，减少血管生成、降低血管密度，并直接抑制单克隆免疫球蛋白的产生，调整血红蛋白的生成。

　　Barlogie等应用反应停200mg/d单药治疗169例新诊断MM患者，缓慢增加至800mg/d。有效率为37％，大部分病人在6周内可取得疗效。治疗有效的同时，表现为骨髓中恶性浆细胞浸润减少和血红蛋白水平上升，2年EFS和OS分别为20％和48％。IFM报道反应停单药治疗的83例晚期MM患者，总有效率为66％。年龄>60岁、从诊断到治疗时间较长、需要红细胞输注、IgA型MM、血小板计数低和血浆白蛋白200mg/d)的患者，采用小剂量反应停治疗亦可取得较好疗效。对12例难治复发性MM病人(包括4例浆细胞白血病患者)应用小剂量反应停(中位剂量175mg/d)治疗，结果有5例(42％)患者获得部分缓解，M蛋白下降80％(63％~90％)。

　　反应停与地塞米松具有协同作用。Dimopaulos等报道联合反应停与地塞米松治疗44例复发耐药的MM患者其中77％的患者VAD耐药，反应停的起始剂量为200mg/d，2周内增加至400mg/d，地塞米松20mg/(m2/d)口服，于第1个疗程的d1~4、d9~12、d17~20用药，以后每月用药4天。结果55％的患者获得部分缓解，中位缓解时间13个月，并且对既往曾应用过地塞米松化疗方案耐药者亦有效。西班牙学者应用反应停、环磷酰胺和地塞米松(ThacyDex)治疗22例难治与复发性MM患者，反应停逐步加量到800mg/d，环磷酰胺连续口服50mg/d，地塞米松40mg/d，每3周用4天，其中13例病人对治疗有效(有效率77％)，包括9例M蛋白下降>50％，3例完全缓解，5例病情进展，猝死1例，感染加重1例。结果表明ThaCyDex方案可作为复发/难治MM患者的治疗方法。沙利度胺+美法仑或沙利度胺+美法仑+地塞米松治疗复发性难治性MM的有效率为82％。联合脂质体多柔比星+长春新碱+地塞米松治疗复发性难治性MM的临床研究显示，总有效率为74％。