一、造血干细胞移植的概念

　　造血干细胞（hemapoietic stem cell，HSC）是一种成体干细胞，是造血与免疫系统的起始细胞。HSC的显著特点之一是表达CD34+ 抗原，它在正常骨髓中含量甚少，约占有核细胞的1％-2％，而在外周血中含量更少，约为单个核细胞的0.1％。理论上讲只要有一个HSC，即可能形成完整的造血与免疫系统。临床上为了安全地在短期内重建一个遍布全身并具有一定功能的血液和免疫系统，则需要获得相当数量的造血干细胞才能进行成功的移植。

　　造血干细胞移植（hemapoietic stem cell transplantation，HSCT）即从供者体内取出一定数量的造血干细胞作为移植物，用一定剂量的化疗和（或）放疗组成的预处理方案，清除受者有病的造血与免疫系统，即清除受者体内的肿瘤细胞、异常的克隆细胞及异常的发病机制，再将采集的供者的造血干细胞回输移植到受者体内，重建受者造血和免疫系统，从而达到治疗疾病的目的。迄今为止，造血干细胞移植已经成功挽救了数以万计的患者的生命。

　　造血干细胞移植是一项系统工程，是在20世纪50年代逐步发展壮大成为血液学、肿瘤学、移植免疫学、细胞生物学、放射生物学、器官移植学等多学科交叉的独特的边缘学科。自1958年Mathe首先对核事故受害者实行骨髓移植之后，随着人类组织相容性抗原（HLA）配型和移植技术的进步，以及支持治疗的改善，造血干细胞移植得到迅猛发展。以往的“骨髓移植”也早已被“造血干细胞移植”新概念所取代。

　　二、造血干细胞移植的分类

　　造血干细胞移植按照供者可分为自体移植（Auto－）、同卵双生间的同基因移植（Syn－）、同种异基因移植（Allo－）；同种异基因移植又分为同胞供者（sibling donor）移植和非血缘供者（unrelated donor）移植。

　　造血干细胞移植按照造血干细胞的来源器官可分为骨髓移植（BMT）、外周血造血干细胞移植（PBSCT）、胎肝细胞移植（FLT）、脐带血移植（CBT）。

　　根据移植前的预处理不同，造血干细胞移植还可分为清髓移植和非清髓移植。

　　根据是否对移植物作净化处理，分为一般造血干细胞移植、去T移植、纯化CD34+ 细胞移植。

　　按照供受者之间HLA相配的程度，又可分为HLA相合移植、HLA半相合移植和HLA不合移植。

　　三、造血干细胞移植的历史

　　人类首次进行造血干细胞移植是在1939年，一名再生障碍性贫血患者接受其血型相同兄弟的骨髓，结果未植活，5天后死亡。1955年E.D.Thomas和Joseph Ferrebee等开始进行人的骨髓移植研究。1965年，一例急性淋巴细胞白血病患者在化疗、放疗后接受来自6个血缘供者的骨髓，获得持久植活。此后异基因骨髓移植（Allo-BMT）技术有了飞速发展。20世纪70年代开始自体骨髓移植（ABMT）。

　　随着用细胞因子进行造血干细胞动员和血细胞分离机单采造血干细胞技术的成熟，1985年出现了自体外周造血干细胞移植（APBSCT）和异基因外周造血干细胞移植（Allo-PBSCT）。对供者而言，PBSCT采集干细胞不需要麻醉和多部位穿刺，较BMT安全，易被接受；移植物受肿瘤细胞的污染少，移植后造血重建快，感染与出血的机会也减少。对骨髓已受肿瘤浸润或受过照射的患者，更是一个新的干细胞来源。据国际骨髓移植登记处（IBMTR）、欧洲血液及骨髓移植组（EBMT）和澳大利亚器官移植与捐献协作委员会（ACCORD）统计，1995年以来APBSCT和Allo-PBSCT的数量迅速增加，目前已有逐渐取代骨髓移植之势。

　　1988年10月法国巴黎圣路易医院与美国印第安大学医学院合作，在国际率先应用HLA相合的同胞脐带血移植，治疗一例Fanconi贫血患者获得成功。此后CBT的基础研究和临床应用受到越来越多的重视，已成立了国际脐血移植登记处（ICBTR），许多国家已建立了脐血库。

　　经过40余年的不断发展，造血干细胞移植已成为临床重要有效的治疗方法，每年全世界移植病例数都在增加，移植患者无病生存最长已超过25年。1990年，美国E.D.Thomas医生因在骨髓移植方面的卓越贡献而获诺贝尔医学奖。

　　我国在1962年采用同基因骨髓移植治疗再生障碍性贫血获得成功。1981年我国首例异基因骨髓移植获得成功，此后我国的骨髓移植有了显著的发展，移植病例数逐年增加。20世纪90年代以来我国外周造血干细胞移植的基础研究和临床应用的发展迅速兴起。1999年我国首例成人白血病脐带血移植获得成功，近年来脐血库也在一些地区相继建立。

　　四、造血干细胞移植的适应证和疗效

　　目前造血干细胞移植已成为治愈多种恶性血液病、某些恶性实体肿瘤、免疫及遗传性疾病的主要方法和根本途径。

　　异基因造血干细胞移植的适应证有：

　　急性和慢性淋巴细胞白血病急性和慢性髓性白血病非霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤骨髓增生异常综合征多发性骨髓瘤和其它浆细胞瘤重症再生障碍性贫血性联重症联合免疫缺陷和无球蛋白血症性联淋巴增生性疾病Wisket-Aldrich综合征Chediak-Higashi综合征慢性肉芽肿病红细胞吞噬细胞性淋巴组织增多症骨硬化症软骨毛发增生不良地中海贫血镰状红细胞贫血腺苷脱氨酶缺陷和嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷Ⅰ型戈谢病范可尼贫血先天性角化不良肾上腺脑白质营养不良和异染性脑白质营养不良粘多糖病（性联、Sly综合征），Ltsch－Nyhan综合征（性联）恶性组织细胞病事故性急性放射病自体造血干细胞移植的适应证有：

　　急性淋巴细胞白血病，复发者慢性淋巴细胞白血病急性髓系白血病，复发者慢性髓系白血病，急变期非霍奇金淋巴瘤，低度恶性者霍奇金淋巴瘤，CR1者；难治性者骨髓增生异常综合征多发性骨髓瘤和其它浆细胞瘤非慢性髓系白血病的骨髓增生性疾病，如原发性红细胞增多症、血小板增多症和原发性骨髓纤维化实体瘤：乳腺癌，生殖细胞瘤，卵巢癌，胶质瘤，小细胞肺癌，非小细胞肺癌自身免疫病：血小板减少性紫癜，系统性硬化症，类风湿性关节炎，多发性硬化症，系统红斑狼疮，淀粉样变性。

　　五、造血干细胞移植的并发症

　　1、感染患者接受造血干细胞移植后，由于免疫功能的抑制，发生感染的机会明显增加，发生率50％-80％。感染病变可能发生在身体的任何部位，可能来自移植操作的并发症、潜在的感染病原体激活、环境中接触的新病原体。引起感染的病原体包括细菌、真菌、病毒、寄生虫等。感染仍是目前影响移植个体长期存活的主要因素之一。

　　2、移植失败移植失败是造血干细胞移植，尤其是Allo-HSCT的最严重早期并发症之一。由于移植物未能成功植入，造血重建失败，临床呈现患者全血象严重减低伴骨髓空虚或增生减低，感染、出血并发症重，处理困难，死亡率高。但随着移植技术的不断进步，目前移植失败的发生率已降低至5％以下，甚至更低。

　　3、移植物抗宿主病（GVHD）GVHD是Allo-HSCT的主要并发症和死亡原因，它的发生与供受体之间的免疫遗传学差异有关。GVHD通常分为急性GVHD和慢性GVHD。急性GVHD的主要累及皮肤、肠道和肝脏，临床表现为皮疹、腹泻、肝功损伤。慢性GVHD是一种类似自身免疫性疾病的全身性疾病，常累及多个器官。

　　4、肝静脉阻塞病（VOD）VOD是造血干细胞移植预处理毒性的最严重的并发症之一。大多在移植预处理之后3周内出现，临床以肝肿大、黄疸、水液潴留为主要表现。中、重度VOD死亡率高，目前尚缺乏特异治疗方法。

　　5、出血性膀胱炎出血性膀胱炎也是HSCT后常见的并发症之一，临床表现为不同程度的血尿。

　　6、远期合并症造血干细胞移植的远期合并症，主要涉及：呼吸道和肺部疾病、甲状腺功能减退、性腺机能减退、白内障、继发第二肿瘤等等。

　　六、非清髓造血干细胞移植

　　传统的清髓移植由于采用了大剂量的放疗/化疗作为预处理方案，使得移植过程存在很大风险，如：较长时间的严重的造血抑制可引起脑出血、肺出血，以及容易发生细菌/真菌败血症，往往导致患者早期死亡；大剂量的放疗不但容易引起放射性肺炎、肝静脉闭塞综合征、白内障等严重并发症，而且会影响到患者的生殖功能，造成年轻患者在移植后不孕不育。此外，GVHD的发生率高，且程度严重；患者在移植后免疫功能重建缓慢，易反复发生各种感染等；这些都严重影响到患者在移植后的生存质量。而且，对于那些年纪大于50岁、身体虚弱、合并有其它器官功能障碍的患者，是被排除在传统移植治疗之外的，但是临床上有相当一部分患者在发病时，年纪多在五、六十岁，甚至更大。

　　如何使更多的患者，包括年纪较大的患者，既能通过造血干细胞移植治愈疾病，又能避免或减少移植带来的风险，提高移植后的生活质量呢？1998年美国和以色列学者相继提出“非清髓造血干细胞移植”的概念和方法。非清髓造血干细胞移植摈弃了传统移植所采用的大剂量的放疗/化疗预处理，主要采用低毒性、低副作用的药物，或联合小剂量的放疗（2Gy）组成预处理方案，患者不但耐受性良好，而且预处理相关并发症轻；如采用不含放疗的非清髓预处理方案，则可完全避免放射性肺炎、白内障、生殖功能障碍等并发症。

　　与清髓移植相比，非清髓移植后造血重建迅速，比清髓移植提前10余天，甚至20天，大大缩短了患者的骨髓抑制期，明显降低了早期死亡率，使造血干细胞移植变得更加安全，风险更小；另外由于对机体重要器官功能的影响减小，使许多年纪较大、体弱、合并其它器官功能损害的患者可以经受造血干细胞移植治疗，并从中受益；对于年轻未生育的患者，其生殖功能在移植后不受影响。更为重要的是，非清髓移植由于加强了移植前后的免疫调节处理，使移植后GVHD的发生率明显降低，严重程度亦大大减轻，更多的患者在移植后无需长期服用免疫抑制剂，免疫重建加快，提高了生活质量。

　　目前，非清髓移植已成为HSCT研究的重要方向之一；特别在单倍体相合HSCT研究领域中，非清髓移植模式成为最有希望解决制约单倍体相合HSCT取得突破的“瓶颈”问题的方法，即有效降低严重GVHD的发生率。

　　七、造血干细胞移植的发展和前景

　　随着造血干细胞移植研究的深入，除了血液系统疾病外，越来越多的非血液系统疾病成为自体和（或）异体造血干细胞移植的适应证。如目前，严重的自身免疫病在给予大剂量免疫抑制治疗后行Auto-HSCT已发展成为一种很有前景的治疗方法，并成为风湿病学的研究热点；作为非恶性疾病的难治性自身免疫病的治疗，Auto-HSCT已作为首选方案。

　　有别于Auto-HSCT在某些恶性实体肿瘤治疗中所发挥的支持作用，Allo-HSCT后能诱导移植物抗肿瘤（GVT）效应；近年来Allo-HSCT在肾细胞癌、消化道肿瘤（如胃癌、肝癌、大肠癌、胰腺癌、食管癌）治疗中得到应用；研究显示，Allo-HSCT通过诱导GVT效应，提高了中晚期肿瘤的治疗疗效，改善了患者生存质量，延长了患者生存时间。

　　此外，人们逐渐认识到Allo-HSCT可以作为一种技术平台，为其它器官移植提供支持。Allo-HSCT后，可在受者体内诱导形成供者－受者嵌合体，使受者产生对供者特异的、终生的耐受；这时再进行其它组织或器官移植，就可以降低免疫排斥发生的强度，从而提高移植器官的存活率。

　　基因治疗是将外源基因转入靶细胞，通过在患者体内表达，纠正或治疗疾病的过程。在单基因遗传病、恶性肿瘤、严重免疫缺陷及感染性疾病的治疗中具有广阔的前景。造血干细胞由于取材容易、易于体外培养、易于植回患者体内并存活以及自我更新能力强等优点，成为基因治疗理想的靶细胞之一。将外源基因转入从患者体内采集的造血干细胞，回输给患者后，通过在体内表达而治疗疾病。一旦这种干细胞基因治疗的技术获得突破性进展，必将对人类疾病的体细胞治疗产生极为深远的影响。到目前为止，造血干细胞已经用于腺苷脱氨酶缺乏症、戈谢病、HIV感染及癌症的基因治疗