胃食管反流相关呼吸疾病及其外科治疗
　　摘要：胃食管反流（GER）相关性呼吸疾病是一个涉及消化、呼吸、耳鼻喉、口腔乃至血管外科等多学科的疾病实体。研究证实GERD在哮喘、慢性咳嗽、慢性耳鼻喉炎性疾病以及某些进行性甚至晚期呼吸疾病包括特异性肺纤维化、支气管扩张、囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、硬皮病等疾病中的合并率明显高于明显普通人群，这些人群还普遍存在微吸入。高位反流物经咽喷射是造成微吸入及其呼吸道侵袭重要原因，故可将GER相关呼吸疾病视为抗反流治疗可有效控制的疾病实体。目前研究显示质子泵抑制剂（PPI）相对安慰剂尚无明显疗效，仍把它推荐作为经验性或实验性药物用于很好选择过的患者。手术治疗作为一个更全面而有效的抗反流手段在绝大多数的研究中显示了对GER相关呼吸疾病良好的手术效果，并可使部分患者症状完全消失，到达类似临床治愈的效果。手术治疗有广阔的应用前景，也从另一个层面证明了胃食管反流与部分呼吸疾病存在密切的联系，但其因果关系尚未阐明。手术治疗仍有部分患者反应不佳或无效，提示如何准确选择手术患者以及如何进一步提高疗效仍需大量的研究和探讨。
　　关键词：胃食管反流病；哮喘；咳嗽；支气管扩张；肺纤维化；腹腔镜胃底折叠术；射频术
　　Gastroesophageal reflux related respiratory disease and anti-reflux surgical intervention
　　Abstract：Gastroesophageal reflux (GER) related respiratory disease is an entity with multidiscipline affection, including gastroenterology, respiratory, otorhinolaryngology, stomatology, and even angiology. It has been identified that comparing with general population GERD has significantly higher prevalence in various chronic respiratory disease, such as asthma, chronic cough, chronic ENT diseases, and even some late stage respiratory disease including idiopathic pulmonary fibrosis，brochiectasis，cystic fibrosis， COPD and scleroderma, moreover, microaspiration is common in these patients. Trans-pharyngeal spraying of high lever reluxate is an important source for microaspiration and consequently the airway insult. Hypothetically, GER related respiratory disease could be considered as an anti-reflux controllable entity. To date, proton pump inhibitor (PPI) has not shown significant therapeutic effect in asthma control in asthma patient with GERD. However, PPI therapy is still recommended in well selected asthmatic patients. Serving as a more radical therapy, surgical intervention has been convinced to be effective in GER related respiratory disease in the majority of reported studies, with even complete clearance of symptoms which can be considered cure in some of the patients. Surgical treatment is expected to have a wider application the future in this issue, which otherwise also serves as a strong evidence that GER and part of respiratory disease are closely related though the causal relationship has not been confirmed. As patients who have no or little response to surgical therapy still exist, the issue of precise selection of patient before operation still requires massive research.
　　胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD) 是由胃内容物反流引起的一系列症候群或并发症，是一种常见的胃肠动力障碍性疾病，国外文献统计患病率约占西方国家人口的10％-20％[1]， 在亚洲其患病率为6-10％[2]。典型的胃食管反流（GER）的症状通常表现为反流，烧心和胸骨后疼痛不适等。本研究团队2006年以来在GERD的临床和实验研究中发现GERD还是一个症状表现多样的异质性疾病，可累及胃食管，耳鼻喉，上呼吸道，下呼吸道和口腔等从而表现出相应的症状[3]。由此引起的呼吸道相关疾病，可通过药物及外科治疗获得满意效果，甚至达临床治愈。笔者复习国内外相关文献，对GER及相关呼吸道疾病的临床特点及外科治疗情况综述如下。
　　1.、GER呼吸道损害的机制
　　1.1 GER的发生机制：GER的发生机制目前已经比较明确，主要包括下食管括约肌一过性松弛（TLESRs）增加，贲门松弛增宽、LES压力降低和/或食管裂孔功能不全和管裂孔疝等[4]。另外，肠系膜上动脉综合征亦可引起十二指肠瘀滞而造成反流甚至引起呼吸道症状[5]。另外引起腹压增高的咳喘症状也是导致或加重GER的重要原因[6]。
　　由于胃肠手术的大量增加，医源性的肠道结构和功能改变也可造成反流。Billroth胃切除术后可导致十二指肠胆汁和胰液反流[7, 8]；近端胃及食管下段切除食管胃吻合或胃代食管和幽门成形可造成食管下段抗反流屏障缺失和幽门排空障碍可引起GER1[9, 10]。上述反流也可引起吸入和气道侵犯引起呼吸道症状。
　　1.2 GERD和呼吸道疾病的相关性：基于循证医学的全球共识认为反流性咳嗽、反流性喉炎和反流性哮喘综合征和GERD有明确的相关性[1]。GERD和哮喘共患率高被认为是二者密切相关的重要证据，GER症状、pH检查异常、食管炎和食管裂孔疝在哮喘患者中的比例分别为59.2％、50.9％、37.3％和51.2％，GERD患者中哮喘的患病率为4.6％而高于对照人群的3.9％[11]。当GERD形成食管高位反流，甚至突破上食管括约肌高压带构成的咽喷嘴，形成不同形式经咽喷洒，即3S现象（spilling、spraying、spurting），造成反流物的微吸入，从而导致呼吸道即刻的激惹和后继的高敏状态[12]。通过神经反射途径[13]或免疫炎症途径[14]诱发或加重哮喘等呼吸道疾病的症状。
　　慢性咳嗽定义为病程迁延超过8周的咳嗽，而鼻后滴流、胃食管反流和哮喘则是引起慢性咳嗽的前三种最常见的原因之一，据估计约21-41％的慢性咳嗽和GER相关[15]。GER可引起咽喉气管的机械性和pH敏感性刺激以及慢性炎症从而使介导咳嗽的周围神经敏感性增加[16]。GER也是引起某些耳鼻喉（ENT）慢性症状或病变的可能原因，从这类患者的GER检查结果上看GER是其重要的危险因素，但由于缺乏对照研究其因果关系尚未定论[16]。
　　在本中心诊治的主要表现为呼吸道症状而行GRE评估病例中，绝大多数患者的肺部影像学检查无明显异常，仅有少数患者影像学表现有肺大泡、支气管扩张和肺纤维化等[3]。多个小样本的研究表明GERD还与晚期肺部病变相关，如特发性肺纤维化、肺囊性纤维化、结缔组织病、COPD和肺移植的患者均检测出较高的GERD患病率，在肺移植的患者的气道中还发现有反流物（胆盐）吸入的迹象，但由于检测手段、样本量和实验设计的不足尚不能得出更明确的结论[17]。
　　2、临床特点
　　GER相关呼吸道症状可分为以下几类：①咽喉部症状：反复的清嗓动作、咽异物感、癔球症、咽喉疼痛、吞咽困难等；②上呼吸道及耳鼻喉部症状：反流物进入鼻腔、中耳、鼻泪管而引起，主要表现为流清涕、鼻后滴流、鼻塞、喷嚏、声音嘶哑、咳嗽、流泪、耳鸣、突发性耳聋等过敏性鼻炎样症状；③下呼吸道症状：顽固性咳嗽、咳痰、喘息等哮喘样症状。此种由反流引起的咳喘痰表现多无季节性，无明确的致发作的过敏源，多与饮食，体位和冷空气、油烟等某些非特异性呼吸道刺激因素有关，另有部分患者与反流症状明显相关。夜间明显，多有夜间憋醒或呛咳现象。④口腔症状：腐蚀性胃内容物长期停留在口腔可引起口腔特有的疾病，如牙侵蚀症、口腔异味，烧灼感、复发性溃疡、慢性牙龈炎等[18]。
　　由于食管外症状与GER关系的隐秘性，内科治疗的不确定性及突破性研究的缺乏等原因，容易对该疾病造成忽视和缺乏认识。上述的发作性咳、喘、胸闷和气短等呼吸道症状通常可导致哮喘的诊断。为了直观的认识、诊断和治疗该疾病汪忠镐曾提出胃食管喉气管综合征（GELTS）的概念[19, 20]，通过2000余例反流相关呼吸疾病住院患者的总结提出胃食管反流引起的哮喘症状应视为一种抗反流治疗可控制的疾病实体[21]。
　　3、诊断手段
　　胃镜可直观的显示食管炎和Barrett食管等食管病变，还可观察贲门的松弛情况及食管裂孔疝；24小时pH监测是目前使用最广泛并作为“金标准”的GER检测手段，单通道或双通道，主要反映食管内酸性反流物的活动参数；pH+阻抗检查则可进一步测出酸性和非酸性反流物的性质（液体或气态）及反流的高度；高分辨率测压可反映出食管功能的异常，可显示出上下食管括约肌和食管体部的压力及其传送和清除食管内容物的能力；上消化道造影也可以反映出食管的功能，反流的情况及食管裂孔疝，但检查时间短，受检查者的影响较大，敏感性不高。以上数种胃食管反流的检查手段可准确反映食管的功能和GER发生的情况并准确诊断GERD。但均不能直接反映反流物影响食管外的情况，这从某种程度上对食管外症状的诊治和研究产生了制约，但它们所提供的食管异常参数是GER食管外症状的抗反流治疗的重要依据。
　　4、GER相关呼吸道疾病的抗反流治疗
　　对反流相关性呼吸道疾病应采取抗反流治疗，而有效的抗反流带来的呼吸道症状或病变的好转甚至完全消除是二者相互关系的有力佐证。
　　4.1内科治疗：多数GERD的食管症状通过生活调理、抑酸、保护上消化道黏膜、改善消化道动力等内科治疗可以得到有效的控制。常用的抑酸剂如PPI可以有效的控制烧心等食管症状[22]. 所以PPI也被用于合并有GERD的哮喘患者的治疗，研究显示部分患者应用PPI后哮喘症状可得到改善，少部分患者肺功能的某些指标也有所改善，然而PPI与安慰剂相比对哮喘的控制却未显示出明显益处[23]。PPI在非对照研究中对慢性咳嗽有较高的缓解率，而在随机双盲研究中仅仅对35-75％的患者的咳嗽症状积分有改善[15]。最近的一项研究给予临床诊断为咽喉反流 (LPR) 的患者连续使用PPI治疗12周，发现无论是咽喉反流的症状指数还是喉镜下的咽喉病变积分均有明显的持续改善[24]。抑酸治疗是抗反流治疗的重要方面，但并不能有效的减少反流、抑制非酸反流和改变抗反流屏障的解剖学及功能异常。并且在部分患者停药后易复发、需要长期甚至终生服药[25]，特别是合并食管裂孔疝时[26]。
　　虽然PPI等抗反流药物存在上述不足，但对于选择的很好的患者也可获得良好的效果，故仍被推荐用于经验性或实验性治疗。而呼吸症状对PPI等抗反流药物反应不佳者并不能说明其呼吸症状与GER无关。抗哮喘药物可减少该类患者症状的频率和程度，但药物治疗效果欠佳，病情多呈进展趋势。
　　4.2抗反流手术治疗：手术通过重建胃食管交界处的抗反流屏障从而降低反流的时间、频率、量和高度等，只要其中任何一个反流参数得到改善，其相应的反流症状就会得到改善，从而从GER的产生机理上消除反流。
　　4.2.1胃底折叠术：腹腔镜Nissen胃底折叠术是最常用的抗反流手术之一，可长期有效控制GER的食管症状[27]。Field总结了1966 -1998年24篇有关哮喘合并GERD患者抗反流术后的疗效，共417例，抗反流术后GER症状、哮喘症状、抗哮喘药物的使用和肺功能的改善率分别为90％、79％、88％和27％，其中不乏临床症状完全消失的“治愈”患者，表明对于这类患者抗反流手术不但可以有效控制GER和哮喘[28]。其肺功能改善虽不如症状明显，但症状改善显著提高和患者的生活质量。
　　另有研究表明激素依赖性的难治性哮喘合并GERD的儿童胃底折叠术后可明显改善哮喘症状和肺功能并减少或停用激素[29]。汪忠镐的团队于2008年把腹腔镜胃底折叠术用于GER相关性呼吸疾病的临床实践并开展研究，目前已累计1400余例，并报道了与文献相似的手术疗效[21]：35.9％的患者呼吸症状完全缓解并少量或停止用药，可视为临床治愈；43.8％有明显的缓解，抗哮喘药物减量；7.8％的患者轻度缓解；另有12.5％的患者疗效不佳或无效[30]。术后烧心和反流评分从4.92±1.99和4.98±1.81下降到1.62±2.33, 0.64±1.43，咳嗽、喘息和气短评分分别从7.23±1.87、7.50±1.88和5.83±2.13下降到2.79±2.82, 2.53±2.9和1.37±2.10 [31]。
　　Chandra总结了9个手术治疗GER相关性慢性咳嗽前瞻性研究，共689例，平均手术有效率达85％[15]。Lindstrom 报道了29例表现为呼吸道和耳鼻喉症状的GERD患者的手术治疗结果，其中25例术后症状几乎完全消失[32]。田书瑞等报道了Stretta治疗对199例反流相关性ENT症状的改善情况，有效率为67.3％,其中不同子症状的显效率为33.3％～49.4％[33]。
　　Linden 等为14例准备进行肺移植的特发性肺纤维化合并GERD者行Nissen胃底折叠术，平均随访15个月，术后患者的活动耐量和氧需求量保持稳定，而未手术的31例对照患者的上述指标则明显恶化[34]。Murthy研究发现肺移植前食管pH检查阳性的患者相比阴性的患者在肺移植后有更明显的早期FEV1下降，并且存活率更低[35]。Hoppo研究了43例检出有GERD的终末期肺疾病的抗反流疗效，其中19例为肺移植前患者，24例为肺移植术后31±24月的患者，包括11例COPD、14例特发性肺纤维化、6例囊性纤维化、7例硬皮病和5例其他。抗反流术后1年于术前相比，91％的肺移植术后患者和85％的肺移植术前患者FEV1有显著改善。抗反流手术是肺移植术后患者的肺炎和排斥反应明显减少，也使肺移植前患者病情得到稳定[36]。
　　Nissen胃底全折叠手术和Toupet伴折叠手术式对食管症状的疗效相当并且常用，而Toupet术后的吞咽困难的发生率要低于Nissen术[37]。而最近的一个随机对照研究发现Nissen术式对呼吸道症状的疗效似乎优于Toupet[38]。笔者则认为对于GER相关性呼吸疾病的患者的术式应个体化选择，首选Nissen术式，对于术前食管动力异常、吞咽困难明显的患者可选择Toupet术可能会减少术后吞咽困难的发生率。对于食管pH检测为酸反流明显的患者胃底折叠术附加胃高选择性迷走神经切断术可减少术后酸性胃液分泌量,进一步提高疗效减少术后反流及抗反流用药[39]。
　　4.2.1内镜下治疗：近年发展起来的内镜下手术治疗更加微创，包括食管下端Stretta射频、腔内缝合和食管下括约肌区注射等，其中Stretta射频治疗在国外多用于治疗GERD的食管症状并取得了一定的疗效[40]，该手段也于2006年开始被汪忠镐等用于GER相关性疾病的抗反流治疗，目前也超过1400例，最近报道了505例Stretta治疗后1年的效果，反流和烧心症状评分分别从5.02和5.31下降到1.64和1.79，咳嗽、喘息和声音嘶哑的症状评分分别从6.77、7.83和5.13下降到2.85、3.07和1.81 (P < 0.01)[41]。另有2例儿童哮喘在抗反流治疗后得到类似治愈的效果[42]。Stretta射频治疗近乎无创，笔者多用于无裂孔疝、贲门形态和功能相对正常、食管症状不明显而呼吸症状明显、不愿意接受腹腔镜手术的患者，Stretta射频后仍有反流症状还可以再次射频或选择胃底折叠术，并且还可以用于胃底折叠术抗反流不充分者。
　　4.2.2 术后处理：反流引起的哮喘等呼吸道症状，除了有效的抗反流治疗外，还有一个重要的疾病发作因素是持续存在的不同程度的气道高反应性。所以，对于已经显现效果的患者仍需要在术后调整生活方式，以减少反流及反流的复发，避免冷空气或有害空气对呼吸道刺激和避免感染，部分患者仍需要规律或按需使用抗哮喘和/或抗反流药物。对于部分复发或完全复发的患者乃至手术效果欠佳的患者，仍有必要再次GER评估，如果GER仍然异常并且与呼吸道症状相关，则有再次手术的价值，但需要非常谨慎的选择。如果于GER无关则需要继续寻找病因和对症治疗。
　　4.3十二指肠上血管压迫综合征及医源性反流：可通过改变体位，少量多餐等改变生活方式来减少十二指肠的瘀滞和反流。而症状明显保守治疗不佳的患者可行十二指肠上动脉移位或十二指肠移位术。Billroth胃切除术后可出现明显的十二指肠液（胆汁）反流，对造成胃食管黏膜的严重损害和症状，甚至可表现为频繁呕吐和食管外症状，抑酸等内科治疗往往不佳，该类患者可行Roux-en-Y手术消除十二指肠液反流。食管术失去食管贲门的患者反流明显保守治疗不佳的患者也可Roux-en-Y手术控制反流[43]。
　　5、小结
　　综上所述，GER可能是数种慢性呼吸道疾病的重要内源性危险因素，并存在一定的普遍性。对于GER与呼吸疾病的关系及是否采取抗反流外科治疗目前仍存在争论，现有的多数外科治疗研究虽得到了令人鼓舞的结果，但由于外科治疗的临床研究尚无统一的选择标准、术后结果差异、无法进行随机双盲研究等缺点削弱了外科治疗临床研究作为临床证据的可靠性，另外，担心手术带来的并发症风险似乎让医生无据可循又如履薄冰。对于慢性呼吸道疾病抗反流治疗也并非万能，尚需要考虑患者的GER和呼吸道症状是否只是加重关系或仅仅共存，长期的呼吸道病变和高敏是否已经不可逆，各种抗反流手段均无法适用于每一位患者并达到完全抑制反流的效果，或仍有未知原因。所以需要全面的检查及个体化的治疗，随着检查手段的发展和外科治疗的舒适度、安全性和有效性的提升，对于临床表现和检查提示与GER明显相关的难治性、致残性慢性呼吸道疾病采取积极的抗反流治疗可收到意想不到的疗效。对于预计会发展成为终末期肺疾病而将来需要肺切除或肺移植的患者，似乎更应该在早期积极评估和发现是否于GER相关，必要时采取积极的抗反流治疗。随着对GER与呼吸道疾病研究的深入和人们的日益重视，这个处在多学科交叉处的疾病实体将逐渐突破学科界限还原本来面目，从而使更多的患者受益。