胃食管喉气管综合征的再认识和胃镜下射频术治疗胃食管反流病的进展
　　[内容提要]随着的胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）及其危害性认知的逐渐深入，GERD的疾病概念本身及治疗方法也发生着革命性的变化。质子泵抑制剂的应用是胃食管反流病内科治疗的一个里程碑，而腹腔镜胃底折叠术以及胃镜下食管下括约肌射频术的发明和应用使胃食管反流病的治疗进入综合性治疗的时代，胃镜下食管下括约肌射频治疗对于胃食胃食管反流病的典型症状有良好的近、远期疗效。该技术进入中国后被成功应用于高位反流引起的食管外症状，且该技术较抗反流手术更具简单和微创特点，有广阔的应用前景。
　　[关键词]胃食管反流病；胃食管喉气管综合征；食管下括约肌射频术
　　[Summary] As the gradual deepening cognition of gastroesophageal reflux disease (GERD), GERD is found related to more and more extraesophageal symptoms, and becoming a multidiscipline attention. The concept and therapeutic strategy of GERD has also undergone a quiet revolution over recent years. The application of proton pump inhibitor (PPI) has been a landmark of medical treatment for GERD, and the invention of laparoscopic fundoplication and endoscopic radiofrequency energy delivery to the lower esophageal sphincter are taking GERD to the era of comprehensive therapy. Good short and long term outcomes have been obtained since endoscopic radiofrequency energy delivery to the lower esophageal sphincter was applied on typical symptoms of GERD. Further more, the technique has also been successfully used in treating extraesophageal symptoms induced by proximal reflux in china. With more simple and less invasive features comparing with anti-reflux surgery, the radiofrequency procedure has broad application prospects.
　　[Key words] Gastroesophageal reflux disease; Gastroesophago-larygotracheal syndrome; Radiofrequency energy delivery to the lower esophageal sphincter
　　胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）的危害性被逐渐被多个学科所关注。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）等抗反流药物内科治疗可满足很多患者的需要，但存在局限性。胃镜下食管下括约肌射频术具有操作简单和微创特点，与腹腔镜下胃底折叠术相似，可部分弥补药物治疗的不足，有其独特的应用前景。本文对食管下括约肌射频术在中国的发展进行回顾，并结合本中心应用射频术治疗GERD，特别是食管外症状的8年经验，对其安全性、有效性、治疗学意义、治疗指征及应用前景进行探讨。
　　1 、GERD概况、定义和诊断
　　GERD在全球有较高的患病率但具有一定的地区差异性，就GERD的典型症状（如反流、烧心等）而言，患病率在北美为18.1％~27.8％，南美约为23.0％，欧洲为8.8％~25.9％，中东为8.7％~33.1％，澳洲约为11.6％[1]，亚洲为6％~10％[2]。胃食管反流症状可造成明显不适，保守治疗可能要求部分患者终生改变生活方式并服用药物，降低生活质量，并带来不小的经济负担[3]。上海的一项研究显示GERD影响47％患者的饮食，32％患者的睡眠，以及32％患者的工作能力，对患者的健康状况和情绪均有负面影响[4]。
　　2006年基于循证医学的全球GERD共识将GERD定义为由胃内容物反流引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。当胃食管反流的相关症状影响到人们的健康时称为不适症状（如果反流症状并没有使人感到不适，也无相关并发症，则不应诊断GERD）。患者可能没有症状，但有反流性食管炎或Barrett食管等并发症，这样的情况也符合GERD的定义，应当诊断为GERD。非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)定义为出现不适的反流相关症状但缺乏内镜下黏膜损害的依据。自2006年后该定义认可度最高，并且被广泛使用。故患者较轻的症状每周出现2 d或以上，中、重度症状每周出现1 d以上。胃镜显示明确的GERD并发症（反流性食管炎、Barrett食管、消化性狭窄等）、和（或）食管内反流监测阳性、和（或）质子泵抑制剂诊断性治疗有效，则可诊断GERD[5]。
　　随着对GERD研究和认识的深入，GERD的食管外症状被日益重视。由于食管外症状是由于反流物的食管外直接侵袭、迷走神经介导的反射，或其他可能机制所致尚未完全能明确，并且目前仍缺乏灵敏度和可信度均高的食管外症状检查手段，食管外症状往往无典型GERD的表现（反酸、烧心或食管炎等），诊断标准也与典型GERD有所不同（对于食管，1 d出现50次反流可以使正常的。但在咽喉部，1周出现3次反流就可产生有意义的病理改变；pH＜5的反流也可能具有重要的意义），故食管外症状仍没有一个较为明确的定义。食管外反流在耳鼻喉科称为咽喉反流(laryngopharygeal reflux, LPR)，被定义为胃内容物反流至上食管括约肌以上的咽喉部。LPR通常依据症状、喉镜检查（特异性不高）以及对PPI实验性治疗的反应性加以诊断（PPI实验阳性预测值较高，阴性预测值不高），而食管内多通道反流监测或咽喉反流监测可作为重要参考。另外，气道病理组织病理学检查和分泌物检测也有望进入临床应用[6]。
　　2013年《The American journal of gastroenterology》的GERD诊治指南将GERD定义为一种由胃内容物反流到食管、口腔、喉部和（或）肺引起相应症状及并发症的一种疾病，此定义指出胃食管反流受累器官，进一步强调GERD的食管外反流[7]。由于食管外症状的诊断仍存在争议，流行病学特点仍不清楚，而从GERD和哮喘共患率来看GERD食管外症状的患病率可见一斑。GERD症状、pH检查异常、食管炎和食管裂孔疝在哮喘患者中分别占59.2％、50.9％、37.3％和51.2％，GERD患者中哮喘患病率为4.6％高于对照人群3.9％[8]，另据估计，21％~41％的慢性咳嗽与GERD相关[9]。
　　GERD的临床表现组合多样，特别是食管外症状危害大，可被视为涉及多个学科的综合征，但常不被人们所诊断，从而失却对因治疗的机会，我们在射频治疗200例GERD相关严重呼吸道症状的基础上提出“胃食管喉气管综合征（gastroesophago-laryngotracheal syndrome, GELTS）”的概念：由GERD引起的以咽喉部为核心的、常以呼吸道表现尤其是哮喘、喉气管痉挛为突出点的、涉及呼吸和消化两大系统和耳鼻口腔的一系列相应临床表现，或者是以胃食管交接处为启动器、以咽为反应器、以口鼻为效应器，以喉气道为喘息发生器的新的临床综合征，并将该综合征分为4期，即胃食管期（A期）、咽期（B期）、口鼻腔期（C期）和喉气管期（D期）[10]。A期包含GERD的典型症状，B、C、D期则细化了食管外症状的发生部位和临床特点。此后在射频和胃底折叠治疗病例不断积累的基础上加以进一步深入研究[11]。
　　2 、药物治疗的局限性
　　一直以来，GERD以药物治疗为主，大部分GERD患者药物治疗有效，但部分患者难以永久停药，多采用维持治疗或按需治疗，另有部分患者仅部分缓解难以控制症状，而伴食管外症状患者则更难以靠药物取得满意疗效。
　　多数GERD的食管症状通过心理和生活调理、抑酸、保护上消化道黏膜及改善消化道动力等内科治疗可得到有效控制。常用抑酸剂如质子泵抑制剂PPI可有效控制烧心等A期症状[12]，但由于PPI主要通过降低反流酸度起作用，尚不能改善胃食管交界处抗反流屏障功能缺陷，如下食管括约肌松弛或一过性松弛、食管裂孔疝等导致胃食管反流的发生的病因，加之患者依从性、耐药性、症状高敏感性、药物不良反应以及费用等问题，故PPI存在其固有的局限性。
　　尽管PPI的使用越来越广泛，但仍有约10％ ~ 40％的患者对PPI治疗反应不佳[13，14]。PPI治疗往往对反流症状的控制差于烧心症状[15]，且对非糜烂性反流病症状的缓解差于反流性食管炎[16]。对亚太地区的6个亚洲国家460例GERD采用PPI治疗的满意度调查研究显示，45％的患者的夜间症状改善有限，49％仍需其他辅助治疗；尽管患者健康量表有所改善，但用药后76％的患者健康量表显示部分缓解的GERD症状仍存在负面的健康影响[17]。本中心的研究[18]结果显示胃食管反流的食管外症状的患者往往症状多样，在未被怀疑是食管外反流之前曾辗转于多个医院或医生，按呼吸内科疾病治疗往往效果不佳。对于已被怀疑为食管外反流患者的内科诊治费用研究表明，食管外反流患者平均需要经历10.1(9.4~10.9)个医生，接受6.4(3~9)次检查，第1年的总费用（52％为质子泵抑制剂的费用）是典型胃食管反流患者的6.6倍，仅有54％的患者用药后症状有所改善[19]。另有研究显示部分患者应用PPI后胃食管反流相关哮喘症状可得到改善，少部分患者肺功能的某些指标也有所改善，然而与安慰剂对照研究显示PPI对哮喘和慢性咳嗽的控制作用有限[9，20]。
　　可见，仍有大量的患者，特别是GELTS B、C、D期的患者，难以通过单纯生活调理和药物治疗得到满意的疗效，故腹腔镜胃底折叠术或内镜下治疗成为进一步治疗的选择。
　　3 、射频治疗原理、安全性、有效性和发展概况
　　通过安全、微创的内镜下治疗方法重建胃食管交界处抗反流屏障是基于现代科技的巧妙设想，并发展为内镜下食管下括约肌射频术（Stretta射频和MER-200G射频）、折叠缝合术(Endo- Cinch法、Sew- Right法和Plicator法，非全层或全层)、 注射或植入术（Enteryx法、Roll法和Endotonics法）、内镜下折叠系统（Endoscopic plication system 和 Esophyx）等4种主要内镜下治疗方法。国内外对胃镜下腔内折叠缝合术有少量成功报道，由于存在缝线松解或脱落问题，该方法有待改进，远期疗效有待观察[21]。射频治疗的主要机制在于通过热凝效应使下食管括约肌部分神经末梢的失活、胶原分子收缩、胶原和显微组织结构重建等，最终导致胃食管交界处缩短变窄增厚，从而减低顺应性，减少一过性下食管括约肌松弛发生次数，降低治疗部位高敏感性[22]。采用咪达唑仑-异丙酚-芬太尼静脉给药深度镇静麻醉可于门诊开展，操作微创安全，并发症轻微，可重复治疗。每例用时约45 min，术后6 h后进流食，次日可进半流食，1周即过渡为普食[23~25]。
　　美国FDA于2000年和2001年分阶段批准Stretta射频治疗的临床应用于GERD治疗，由Curon Medical公司运营，2006年该公司宣布破产。2008年该项目被Mederi Therapeutics公司收购，2010年Stretta重新进入市场。自Stretta投入临床应用有30余项研究均显示Stretta射频的安全性和疗效，其中包括4项充分有力的随机对照研究、一项综合荟萃分析和多项前瞻性临床试验[26][微创杂志2] 。meta分析显示Stretta射频可显著改善GERD患者的反流、烧心等典型症状，减少或停止药物的使用，改善GERD相关生活质量和症状得分，减少酸暴露，增加下食管括约肌压力（表1），疗效至少维持48个月[26]。2013年，美国胃肠内镜外科医师学会积极推荐使用Stretta 射频疗法治疗GERD，认为该法安全有效，是治疗GERD的颇具价值的微创方法[26，27]。最近，Noar等[28]报道的一项单中心Stretta射频治疗GERD典型症状安全性、有效性和持久性的10年研究结果：共纳入217例药物难治性GERD，射频术后10年72％患者GERD相关生活质量评分（GERD-HRQL）恢复正常，64％患者减用PPI一半或以上（41％患者完全停用PPI），54％患者的满意度超过60％，85％曾活检证实为Barret食管的患者，食管黏膜逆转，无食管肿瘤发生。该研究进一步证实射频治疗用于GERD典型症状的长期有效性。
　　2006年Stretta射频引入中国，用于胃食管反流引起的呼吸道症状的治疗，同年有17例的报道，效果良好[22]。2007年汪忠镐等[10]报道Stretta射频治疗200例胃食管喉气管综合征的疗效，术后即刻效果：190例（95％）复查可见胃镜贲门口包绕内镜紧密，198例（99％）治疗后2 d内症状消失或明显缓解，188例随访1~11个月，180例（90％）症状消失或明显改善，以呼吸道症状为主者尤其明显。2011年高翔等[25]报道505例术后12个月的疗效，反流和烧心症状评分分别从5.02分和5.31分下降到1.64分和1.79分，咳嗽、喘息和声音嘶哑症状评分分别从6.77、7.83和5.13分下降到2.85、3.07和1.81分(P<0.01)。另有1例儿童哮喘患者治疗后得到类似治愈的效果[29]。2014年Liang等[30]报道138例胃食管喉气管综合征Stretta射频术后5年的疗效，患者典型症状和呼吸道症状评分均显著下降，23.9％的患者可以减药，57.2％的患者可以停药，虽然患者的食管外症状积分随着时间的推移有所回升，但联合使用PPI药物，可使症状得到长期缓解；75.4％的患者对此次治疗感到完全或部分满意，68.1％的患者表示如需要再次治疗，仍会选择射频治疗。内镜下射频治疗技术具有较少的并发症，同时具有较高的患者满意度。比较射频治疗与腹腔镜胃底折叠术对于胃食管喉气管综合征的长期疗效，二者均可有效控制胃食管喉气管综合征，以腹腔镜胃底折叠术疗效更佳，而射频治疗更具微创优势[31~33]。
　　由于Curon Medical公司的运营问题、缺乏足够的循证医学证据、第一代产品的某些不足、价格昂贵、医疗政策以及国内对该治疗的经验不足等问题，国内仅有4家医院（第二炮兵总医院、解放军251医院、郑州大学第四附属医院和广州武警总医院）开展过Stretta射频治疗，所以食管射频器械亟需国产化。该器械自2007年开始研究和改进并逐渐获得国内专利：抗反流型射频治疗管（ZL 200720149566.6）和一种利用微量射频电极治疗括约肌松弛的设备（ZL 200920135308.1）。2013年国产射频温控热凝器[国食药监械（准）字2013第3252035号]应用于临床。2014年王峰等[34]报道56例应用国产射频治疗胃食管喉气管综合征的1年疗效，治疗前食管测压为（13.1±6.7）mmHg，治疗后3个月食管测压为（21.8±6.7）mm Hg，较术前显著增高（P<0.001)；治疗前阻抗为（52.4±24.2）次/24 h，治疗后3个月阻抗为（33.9±16.4）次/d，较术前显著减低（P<0.001)；治疗前症状评分为（3.0±1.1）分，治疗后3、12个月症状评分分别为（1.8±0.7）、（1.3±0.6）分，较术前显著改善（P<0.001)；术中无不良事件及严重不良事件发生；无远期并发症，与stretta射频疗效相似。
　　国外已有32项临床研究证实患者对Stretta射频治疗有良好的耐受性，且安全性高。这些研究共涉及2774例，并发症发生率极低，且程度轻，为一过性。FDA MAUDE网站记录的并发症低于1％。至2012年，全球约15 000例患者接受该治疗，未出现严重并发症[27]。根据本中心对505例主要表现为食管外症状患者的研究，射频术后的早期一过性并发症包括胸骨后不适或疼痛（21.0％）、低烧（17.0％）、恶心和（或）呕吐（19.2％）、轻度吞咽不畅（8.3％）等，无穿孔、黏膜撕裂和大出血等严重并发症和死亡病例[25]。然而，国外共有3例穿孔和2例误吸死亡的病例报告，原因在于病例选择不当和操作错误[35]。故正确选择病例、术前治疗使患者达到接受射频治疗的最佳状态、术中及时吸引（冲洗液、分泌物和反流物）、正确把握麻醉深度使治疗过程平稳以及熟练和规范的操作均是保证疗效避免并发症的关键。
　　综上，食管射频治疗的临床研究已经证实该治疗无食管损害以及纤维化化狭窄等，远期效应几乎无创；对于PPI药物依赖或难治的患者有稳定持久的疗效；可改善远端食管顺应性、减低酸暴露及敏感性；非常安全，必要情况下射频治疗可重复以增强疗效；不影响患者接受其他治疗方式（如PPI治疗和折叠术等）；也可以用于增强其他治疗方式的疗效；甚至可作为诊断性治疗。
　　4 、射频治疗的应用范围
　　食管射频与腹腔镜胃底折叠术的原理相似，既通过重建食管抗反流解剖结构和功能，从减低反流时间、频率、量和高度等方面控制反流造成的侵袭和反射。二者适用范围也相似，故食管射频治疗也适用于：1内科治疗失败：症状控制不理想、抑酸药不能控制的严重典型症状或存在药物副作用；2药物治疗有效但患者要求进一步积极治疗：包括要求改善生活质量、不愿终生服药或认为药物治疗代价较大的；3有明显胃食管喉气管综合征B、C和D期症状：包括哮喘、喉痉挛、咳嗽、鼻咽喉症状和误吸等[36，37]。对于符合上述情况，且为年轻患者（＜60岁），惧怕手术，胃镜及食管动力检查显示食管结构和功能相对完好，食管内反流监测评分相对低的患者则更为适用。
　　射频治疗前应进行GERD专科评估。胃镜检查可直观显示食管炎和Barrett食管等反流所致的并发症，还可观察贲门的松弛情况及食管裂孔疝等引起反流的解剖学异常，除外消化性溃疡和肿瘤等，并可活检做病理诊断；相对廉价的上消化道造影也可提供GERD的相关信息并排除溃疡病和肿瘤，尤其是俯卧头低脚高等体位和腹部加压动作有助于观察到造影剂的反流现象，并提高食管裂孔疝的诊出率。24 h食道动态pH或pH+阻抗监测病理性反流及反流物性质。食管高分辨率测压检查则可进一步提供食管动力参数，可直观评价食管廓清能力、上食管括约肌和下食管括约肌功能。而抗反流药物（特别是PPI等）可用于诊断性治疗，特异性较高，对药物的反应性是预测手术疗效的重要指标。而如有下列情况则射频治疗不适用：1食管裂孔疝>2 cm；2严重食管炎(食管炎洛杉矶分级为C级和D级)；3消化性食管狭窄；4合并有自身免疫性疾病（如硬皮病等）；5合并有胶原血管病；6重要脏器功能严重障碍，如心肺功能不全等；7合并有凝血功能障碍；8孕妇等[37]。对于食管裂孔疝>2 cm者，则适于腹腔镜胃底折叠术，无论是典型症状还是食管外症状均有满意的远期疗效[38]。
　　生活心理调理、药物治疗、胃镜下食管括约肌射频治疗以及腹腔镜胃底折叠术对于GERD的治疗是相互补充、相辅相成、或相互替代的关系，构成目前相对完整的抗反流治疗体系。另外，对胃食管术后的患者存在顽固性胃食管反流者，可通过腹腔镜施行Roux-en-Y空肠改道术，可取得了良好的疗效[39]。对于GERD合并重度酸反流和反流相关性哮喘患者胃底折叠加高选择性迷走神经切断术，可显著提高缓解呼吸道症状的效果[40]。
　　5 、小结
　　胃镜下食管下括约肌射频治疗是一种通过重建胃食管交界处抗反流机制以达到抗反流作用的微创疗法。对于胃食管喉气管综合征的治疗有良好的近、远期疗效，尤其对于治疗高位反流引起的食管喉气管综合征B、C、D期的患者具有独特的意义。食管射频治疗与生活心理调理、药物治疗、以及腹腔镜胃底折叠术构成了阶梯式互补性抗反流综合治疗体系，从而为不能停药、药物治疗缓解不理想、以及药物治疗无效的患者带来新的有效手段。射频治疗的机制待于进一步研究，其器械本身也需要不断改进。