莫达非尼 ― 治疗发作性睡病的新型药物

　　发作性睡病是一种原因未明的中枢神经系统疾病，其主要症状是在白天不能保持清醒或警醒状态，出现无法遏制的睡眠发作和猝倒，以致于干扰白天正常的活动。该病是一种无法治愈的慢性疾病，临床上应用药物和非药物联合治疗。以前，药物治疗仅有哌醋甲酯和右旋苯异丙胺，但其成瘾性、耐受性和不良反应限制了它们的广泛应用。
　　莫达非尼（modafinil）是法国Lafon公司研制开发的一种精神振奋药，20世纪80年代由法国Lafon实验室作为adrafinil的一种副产物而被首先合成。1994年11月首先在法国上市，现在全球已有20多个国家进行临床应用，在中国此药正在临床验证中，还未上市。莫达非尼目前临床上使用的剂型为片剂，规格有100mg和200mg，主要作用是治疗发作性睡病和特发性嗜睡以及阻塞型睡眠呼吸暂停／呼吸不足综合征和倒班工作所致的睡眠紊乱等症的过量日间睡眠，单剂量早晨给药200mg/d。
　　药理作用
　　莫达非尼属于肾上腺素α1受体激动剂，主要影响肾上腺素能或г一氨基丁酸能神经的传递作用，间接调节г一氨基丁酸（GABA）的释放。它不抑制脑干去甲肾上腺素能和多巴胺能神经元的自发活动，也不与已知的睡眠／觉醒调节机制相关的受体结合。对大小鼠及猫的行为药理学研究发现，莫达非尼和治疗嗜睡症的传统药物苯丙胺的促醒过程是不同的。与苯丙胺相比，莫达非尼对脑组织的影响区域更为专一，对锥体束外的运动系统的作用不明显，可选择增加清醒度，不良反应极小。
　　药动学
　　莫达非尼口服后吸收迅速，在2h左右血浆浓度达到峰值，连续用药8d后达到血浆稳态浓度，在体内经酰胺化和S-氧化代谢成莫达非尼酸和莫达非尼磺酰物（活性代谢产物）。莫达非尼主要由肝脏代谢，多次服用后莫达非尼的半衰期约为10～15h。
　　临床应用
　　主要用于治疗发作性睡病和特发性日间过度睡眠。成人每日清晨200mg顿服，400mg 虽不增加副反应，但疗效与200mg 相当。研究发现，成人200mg、400mg、600mg的剂量均耐受良好，当剂量增至800mg时出现高血压和脉率增快，因此建议莫达非尼最大安全剂量为600mg/d。该药仅有少量经肾脏排泄，因此对肾功能不全者影响不大。严重肝损害的患者，剂量减半。老年人药物代谢和清除均降低，剂量应相应减少。此外，莫达非尼也可用于治疗帕金森病相关的嗜睡症。
　　药物不良反应及安全性
　　莫达非尼的用药安全性很高，不良反应轻微，主要包括头痛、恶心、神经紧张、焦虑、失眠等，因不良反应退出试验者占总人数的5％。服用安全剂量方面，32例受试者每天服用1 000mg（5倍于正常药量），其中2例分别达到了4000和4500mg，结果并未观察到严重的危及生命的不良反应，仅出现兴奋、恶心、失眠和轻微的血压升高；连续21d每天服用1200 mg（6倍于正常药量），也未见严重不良反应和任何器官损害，仅见紧张、心悸、恶心、睡眠紊乱和腹泻。连续用药时，受试者的夜间睡眠几乎不受影响|，停药后未见任何戒断症状，显示莫达非尼无依赖性，就药物安全性来讲，完全可以替代传统的易产生依赖性的安非他明等中枢兴奋药，这也为解决精神类药物的滥用问题提供了一条新的途径。
　　左室肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者禁用该药。对于近期发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者慎用莫达非尼。
　　综上所述，莫达非尼作为一种高效、低毒、无依赖性的新型中枢兴奋药，已得到了广泛认可，完全可以替代不良反应大、易产生依赖性的传统中枢兴奋药物。在治疗嗜睡症等疾病的同时，莫达非尼的应用有助于减少类似安非他命、咖啡因等传统精神药物的滥用现象。