上颌窦癌综合治疗进展
　　摘要　上颌窦癌就诊时大多数已为晚期，常广泛侵犯周围诸多重要器官，包括鼻腔、筛窦、眼眶、颅底骨质等，因此其治愈率很低。许多病人因为局部未控复发而死亡。近10年来由于综合治疗的应用，如手术、放疗、化疗等, 且随着设备及技术的不断改进，上颌窦癌的治疗有了一定的提高。
　　关键词　上颌窦癌,  综合治疗
　　上颌窦癌发病率约占头颈部恶性肿瘤的1％～2％ ，由于早期缺乏特异症状及体征，大多数患者就诊时已属晚期，且上颌窦局部解剖关系较复杂，肿瘤扩展常累及邻区诸多重要组织器官,是头颈部较难控制的肿瘤之一，至今, 其远期疗效仍不能令人满意。鉴于其特点,手术易影响功能和美容, 因此选择恰当的治疗方法, 对提高患者的5年生存率和生活质量是非常重要的。近10 年来,国内外学者针对原发癌采用了多种治疗对策, 包括手术、放疗、化疗、免疫治疗等, 取得了大量的临床实践经验, 本文对此分别进行简要综述。
　　1、手术治疗上颌窦癌
　　外科治疗巳有相当悠久的历史, 自Gensoul(1829)、Ferguson(1848)采用面部切口切除上领骨肿瘤以来, 已历经百余年, 术式曾几经改进, 在切除方法、修复以及减少并发症等方面, 均已取得较大进展。到本世纪60年代, 手术发展已基本到达顶峰, 切除范围之广,已扩大到颌骨后、颞下凹甚至通过颅面联合切除术, 包括部分颅底一并切除, 目前常用术式有上颌窦根治术、上颌骨全切除术、上颌骨部分切除术、上颌骨次全切除术、上颌骨全切除术加眶内容物切除术等。因受局部解剖关系所限, 在大多数晚期患者中,若欲满意地作到整块切除, 仍非轻而易举。由于切除不全或脱落的癌细胞创面种植, 以致术后依然多见复发, 常规手术切除的5年生存率基本在10％-20％左右。朱文华等报道[1] , 单纯放疗或单纯手术的5 年生存率为20％～25％，钮冠炜[2]回顾63例晚期上颌窦癌病人,单纯手术17例, 其3年生存率分别是23.53 ％ , 5 年生存率分别是17.65 ％。虽有文献报道, 采用颅面联合切除术治疗少数选择的晚期副鼻窦癌, 5年生存率可达50％, 但并发症较多, 手术死亡率为7％-10.7％[3], 显然,此术仅能考虑用于治疗个别经过严格选择的病例。目前观点认为应尽可能多的保留其生理功能, 提高生存质量, 因为生存质量的高低也可直接影响生存率。近年来, 肿瘤外科趋向保守手术, 不盲目追求扩大切除, 综合现代放射治疗技术, 手术操作范围合理缩小, 提高手术技巧, 力求保存患者机体功能和提高生存质量[4] 。有迹象表明, 外科手术创伤减少有利于机体免疫功能的恢复[5,6] 。
　　基于上述情况, 近年大多数人认为除早期病例外, 单独进行常规外科手术治疗, 对多数患者难奏根治之效，上颌窦癌的治疗不能单纯依靠手术, 而必须进行综合治疗。
　　2、放射治疗上颌窦癌
　　自20 世纪初, 临床始用X线及镭治疗癌瘤以来, 本病亦较多采用放疗,早年主要用X线外放射或腔内镭疗, 疗效甚差, 且常产生软组织及骨坏死等并发症, 到40年代, 大多数放射治疗学家就巳认为除早期病变外, 对多数中晚期患者, 单独放疗甚难控制其发展。有人采用超高压放疗, 并发症显著减少, 经足量照射后, 多数瘤体在外观上可见明显缩小, 甚至全部消失 但放疗后手术切除标本病理检查,约80％仍可见癌组织残存, 故远期疗效难得改善。曾有人并用增敏剂或高压氧仓等方法, 以期提高疗效, 但收效不大[7]。
　　近年来, 随着放疗设备的不断现代化与精确化, 三维放射治疗技术的发展, 为上颌窦癌的放射治疗提供了一个新的治疗手段, 使高剂量区的形状在三维方向上与靶区的形状接近, 并且通过调强适形放疗, 可以提高肿瘤控制剂量的同时, 最大限度地保护周围重要器官和正常组织。Ulrike 等[8] 报道,对5 例上颌窦癌患者用常规、适形与调强三种方法制作治疗计划, 结果显示, 适形与调强计划在使肿瘤达到相同的治疗剂量时, 其周围重要器官的平均受量减少65 ％～62 ％。David 等[9] 报道, 把逆向调强治疗计划与三维适形计划作比较, 在给予相同条件的情况下, 调强计划其靶区的剂量达到及形状的符合度都优于三维适形计划, 且调强计划能使周围重要器官及正常组织得到尽可能的保护。但是, 由于上颌窦区解剖结构复杂, 周围骨结构和气腔多,敏感和要害器官密集, 靶区常与敏感和要害器官之间无间隙甚至包绕重要器官, 再加上设备的限制(如: 多叶光栅的宽度较大等) , 上颌窦癌的适形和调强放射治疗的剂量分布并不像理论上或想象的那么尽如人意。关于颈部淋巴结阴性是否照射的问题, 目前争议颇多。Grau 等[10] 认为, 淋巴结阴性者颈部复发几率较低, 不需预防性照射。Jeremic 等[11] 和Le 等[12]则认为, 预防性照射可有效防止淋巴结阴性患者的颈部复发。研究材料显示, 初诊时无淋巴结转移96例患者中, 未行预防性照射78 例中15 例(19.2 ％)出现颈部复发(均为T3～4 期患者, 其中12 例为鳞癌) , 而行预防性照射18 例中无颈部复发。王天权[13]等报道，比较71例上颌窦癌常规外照射与全程加速超分割治疗的生存率和局部控制率( 1)全程加速超分割组( CAHF)36例; 每周5d, 每天2次, 每次1. 5Gy, 间隔时间6h 以上, 总量DT66 ~ 70Gy /44~ 46 f/32~ 34d; ( 2)常规分割照射组( CF) 35例, 5次/w, 1次/d, 每次2. 0Gy, 总量DT66~ 80Gy /33~ 35f/44 ~ 46d。常规照射组和全程超分割组1, 2, 3, 4, 5年的局控率分别为62.8％, 34.3％ , 22.9％, 14.3％, 5.7％和88. 6％, 66.7％, 52.8％,36.3％, 25％ ( P < 0. 05)；常规照射和全程加速超分割组1, 2, 3, 4, 5 年的生存率分别为65.7％ , 45.7％ ,28.6％ , 22.8％ , 16％ 和94.4％ , 72.2％ , 58.3％ , 57.2％ , 36.1％ ( P < 0. 0 5 ) , 加速超分割组较常规分割组高, 两组的晚期并发症及死亡原因无明显差异。结论: 全程加速超分割放射治疗对不能手术的晚期上颌窦癌患者, 能明显提高局控率和生存率。国外也有文献报道, 超分割放疗能明显提高头颈部肿瘤的疗效, 其相关研究正在进一步研究中。
　　随着放疗设备及技术的进步,其疗效将得到更大的提高。
　　3、化疗
　　单纯化疗, 目前尚无理想的化疗药物, 加之考虑到患者的机体情况, 癌瘤对药物的抗药性或耐药性及药物对癌瘤细胞的选择性等，上颌窦癌很少单纯使用化疗。临床上很多病人因为术后可能毁容、手术复发率高、老年患者不能承受手术等各种原因不愿接受手术, 而选择化疗，主要有全身化疗及局部置管动脉内化疗两种方式。耿中利等[14]将30例晚期上颌窦癌随机分为2 组, 颞浅动脉灌注组15 例, 采用大剂量羟基喜树碱+ 阿霉素+ 5-FU 进行颞浅动脉插管灌注; 静脉滴注组15 例, 采用同样剂量作静脉滴注, 对2组的疗效进行比较。结果: 颞浅动脉灌注组完全缓解( CR) 6例( 40.0％) , 部分缓解( PR)7例( 46.7％) , 总缓解率达86.7％; 静脉滴注组CR1例( 6.7％) , PR 6例( 40.0％) , 2 组缓解率差异有统计学意义(P < 0.05) 。结论: 羟基喜树碱+ 阿霉素+ 5-FU 行颞浅动脉插管灌注化疗是治疗晚期上颌窦癌较好的方法。赵锦龙等[15]对20例晚期上颌窦癌患者行动脉内大剂量顺铂 ( 200 mg /mg2 )灌注化疗, 同时静点硫代硫酸钠，对结果进行回顾性分析。20例患者有效率为100％ , 术后评价18例显效, 2例无效。 术后肿瘤明显缩小, 除恶心等胃肠道症状外, 无严重并发症发生。结论：上颌窦癌的局部大剂量灌注治疗是安全可靠的, 提高了晚期患者的生存质量, 可作为晚期上颌窦癌患者选择的治疗方法之一。李吉辰等[16]报道11例临床晚期或因全身情况不能( 不愿) 手术治疗的上颌窦癌患者，进行超选择性直接动脉灌注化疗, 动脉化疗的显效率为100％, 表现为肿瘤在化疗后当天或第2天疼痛和肿胀感缓解, 口、鼻腔内出现分泌物或坏死组织脱落。随访的病例中, 完全缓解5 例, 部分缓解6 例。结论: 双路动脉化疗是治疗上颌窦癌的有效手段之一, 可作为综合序列治疗的组成部分。
　　4、上颌窦癌的综合治疗
　　上颌窦癌的治疗方法有手术、放疗、化疗、免疫治疗等。由于邻近器官的限制以及上颌窦本身的乏氧状态, 单纯放疗难以根治, 手术也不能完全将肿瘤切尽, 因此目前认为采用综合治疗方案是治疗上颌窦癌的最佳选择[17] 。关于上颌窦癌的治疗,虽综合治疗的优势已被广泛认同, 但在具体治疗模式上迄今未有共识[18] 。
　　4.1 手术与放疗综合
　　手术+放疗被认为是中晚期上颌窦癌较好的治疗方法, 任保元等[19]对432例晚期上颌窦癌病例进行回顾分析，5年生存率放疗组、手术组及手术+放疗组分别为15.6％、21.7％及40.1％（其中术前放疗者为40％，术后放疗者为43％）。Hinerman RW等[20]报道，54例患者分别接受术前放疗，术后放疗及单纯放疗，五年局控率分别为61％，65％和37％。但不同病理类型的上颌窦肿瘤其放射敏感性也不同, 因此其治疗方案的侧重也不同。高分化鳞癌: 治疗应首选放射治疗+手术综合治疗。低分化鳞癌和未分化鳞癌对放射较敏感, 多数早期患者单纯放疗可获满意疗效, 晚期仍以放疗+手术综合治疗为主。腺样囊性癌是上皮来源于小涎腺的肿瘤, 常有神经鞘侵犯, 早期单纯放疗与手术相近, 晚期手术+放疗为较好治疗方案。放疗方案包括术前放疗、术后放疗、术前加术后放疗。关于是先手术还是先放疗的争论颇多, 有的认为术前放疗优点多, 有的主张术后放疗, 还有的采用术前后各半程放疗, 认为术前半程放疗既能杀死部分癌细胞, 同时又可抑制癌细胞的活力, 减少远处转移和局部复发的可能, 因放射剂量较小, 又没有较严重的放疗反应, 有利于术后伤口的愈合, 得到了许多人的赞同。哈献文[21]认为, 综合治疗应先放疗后手术为佳,理由是: ①术前放疗可以控制外科所力所不及的咽后淋巴结转移灶; ②术前放疗可以使肿瘤缩小, 增加手术切除可能性, 减少迅速复发的危险; ③术前放疗可减少癌细胞扩散和种植。钮冠炜[2]认为, 术前放疗可使肿瘤局限, 范围缩小, 使那些不能彻底清除的肿瘤彻底切除, 并可防止癌细胞扩散。李俊梅等[22]认为, 上颌窦癌综合治疗采用术前加术后放疗对肿瘤的局部控制优于术前放疗, 但5年生存率无明显差异。术前加术后放疗组既能考虑术前放疗可以充分利用微小病灶良好供血和敏感性, 使癌细胞的活力降低, 术后易取得治愈效果; 又能兼顾手术切缘干净, 针对残余部位补充放疗, 有计划地顺利进行。张振东[23] 报告, 综合治疗中, 术前、术后或术前加术后3 种辅助放疗方式对生存率无明显影响。张青[24]等认为, 术前放疗的治疗方式较好, 术后放疗由于手术产生的组织瘢痕会使局部血供不足,以及组织中氧张力低下而影响肿瘤对射线的敏感性,另外, 因手术遗留不规则创口和空腔, 术后放疗难以设计精确的照射野, 增加复发几率。张延平[25]报道, 14例晚期患者行彻底手术切除加术后放疗可明显提高治愈率, 降低了复发几率。因此, 根治性手术加放疗是上颌窦腺样囊性癌的主要治疗方法。上颌窦恶性纤维组织细胞瘤(MFH) 较少见, 其病理类型特殊且对放射不敏感, 单一治疗效果差, 易转移与复发。华小阳等报道[26], 广泛而彻底的手术切除是MFH 的主要治疗方法。术后辅以放疗与化疗可明显提高局控率,减少转移。目前根治性手术加放疗为MFH 的主要治疗方法。
　　4.2 手术与化疗综合
　　目前采用放疗和手术联合治疗上颌窦癌是公认的一种较好的治疗措施, 但放疗有其局限性, 受条件限制, 且不宜重复治疗。而筛选化学药物化疗能在术前短期内应用, 还可术后周期性治疗, 能有效抑制肿瘤的发展, 进一步提高手术疗效。由于该方法不受条件和设备的限制, 可广泛应用于临床。术前化疗常选用3 种以上抗癌化学药物, 旨在上颌窦区血管床未遭受破坏之前使血液循环把有效浓度的抗癌药物送至癌瘤区, 抑制或杀灭具有生物活性的癌细胞, 使窦区瘤体缩小, 咽后部等淋巴结转移癌被消灭, 以利于手术彻底切除。抗癌药物的化疗是直接或通过代谢作用有效杀死癌细胞, 尤其是咽旁或淋巴区域性隐性转移灶, 能为化疗所根治。原发癌瘤细胞退变, 活性降低, 减少了手术创面种植和局部复发或它处转移的能力。化疗对术区皮肤损伤小, 术后皮瓣易愈合, 有利于术后迅速康复[27]。李天心等[28]报道, 60例晚期上颌窦癌患者,经化疗加手术, 其3年与5年生存率分别为35％和30％ , 与放疗加手术组统计学无明显差异。
　　4.3 化疗、放疗与手术综合
　　此方案亦称三者并用疗法，主要使用动脉化疗。最早盛行于日本, 自1965年以来, 掀起高潮, 目前已成为日本普遍采用的治疗方法[29]。保持面容完整及保留上颌功能为本方案设计的重点要求之一，术前有计划的放疗与化疗能利用上颌窦血管床及肿瘤区血供尚未破坏前使肿瘤体积适当缩小, 以便于在尽可能不损伤周围重要器官的情况下局部手术切除肿瘤。术后再辅以适量放疗和化疗以杀死术野周围的亚临床病灶。这样既不影响肿瘤患者的生存率和局控率, 又提高了患者的生存质量, 是当今上颌窦癌综合治疗的发展方向, 也受到患者的欢迎。今后发展为众所瞩目。现举数组代表性报告介绍如下：
　　佐藤靖雄等[30-32]自1965年始用此法, 先行60钴放疗, 前及侧野各2000radx2后, 在全麻下行颜浅动脉插管, 灌注5-FU250mg(10分钟注完)后, 作上领窦开窗引流术并进行肿瘤刮除,尽可能刮除全部瘤组织, 但刮除范围不超过瘤组织边界, 然后充填5-FU软膏及纱条(以后每日换药, 吸出坏死组织, 并注意刮除残余瘤组织后, 再放入5-FU软膏及纱条),翌日, 动注5-FU250mg及BUdR500mg(持续1小时左右滴完后), 放疗。上述处理共重复5-6次, 结束全疗程。 计5-FU总量1250-1500mg, 放疗800-1600rad。此时, 窦内大多巳不见瘤组织。以后, 每周2次门诊复查, 倘发现残余癌或复发癌, 则补加腔内放疗或行手术切除。据报告5年生存率为58％。另据刮除的瘤组织病理观察, 在肿瘤减量手术后, 仅残留少量瘤组织的情况下, 放疗1000rad，癌细胞可见明显变性, 1400rad时,几已见不到有生殖活力的癌细胞；与未行刮除的瘤体仅行动化并放疗综合相比, 后者至少须放疗4000-5000rad始可出现上述效果〔33〕,此种表现成为放疗减量的依据。佐藤后来将放疗量逐渐减到400rad，认为复发率并不比1200rad者为高。
　　海老原敏〔34〕将放疗与手术综合组(109例)与动化十放疗十部分上领骨切除组(71例)的疗效进行对比，前者放疗量大多为6000rad以上, 术后包括上领骨全切除及部分切除各半,后者放疗5000rad左右, 大多用5-FU, 平均总量为2945mg, 约80％行部分上领骨切除。5年生存率前者为45.9％( 2期76.2％,3期50％，4期16.7％) ，后者为45.1％ ( 2期63.6％,3期47.6％，4期27.5％), 无明显差异, 惟后组中大多数保留了上领骨。
　　在日本也有与扩大手术综合者, 如Konon[35]动脉化疗5-FU250mg/次（30分钟注完）, 然后放疗, 照射1000rad后, 行上领窦开窗引流术, 动化每周5 次, 共15次, 总量3750mg, 放疗总量6000rad，动化及放疗结束后3周, 行扩大根治术, 并用胸三角肌瓣一期修复创面，共治疗70例上领窦癌，5年生存率为71.9％。
　　欧美国家甚少采用此法, 鲜见报告。Mosley 等[36]报告用BLM与MTX交替动脉灌注,各用24小时, 共9天BLM0.75mg/kg/24h，用于1、3、5、7、9日,MTX0.5 mg/kg/24h，用于第2、4、6、8日， 并用leucovoin6mg, 每6小时1次, 持续34小时。用药结束后放疗, 总量5000-6000rad。放疗结束4-6周后手术。共治疗13例, 其中10例完成全部治疗(T3、T4共9例), 标本病检, 4例未见癌细胞残存,2年观察，3例死于远处转移, 仅1例复发，远期疗效待观察。
　　张小涛等[37]对60 例上颌窦癌患者进行序贯性综合治疗, 其中鳞癌38 例, 腺癌15 例, 其它7 例; 男性39 例, 女性21 例; 采用诱导性化疗- 上颌窦开窗- 放疗- 巩固性化疗方案治疗。结果?? 全组患者5 年生存率46. 7％( 28/ 60) , 其中16 例能正常生活或工作, 12 例长期休养; 死亡病人中16例死于原发灶复发。结论?? 上颌窦癌的序贯性非手术切除综合治疗能最大限度地保留患者的面容和器官功能, 减少并发症, 提高生存质量, 患者较易接受。全部病例都完成了序贯性综合性治疗方案, 治疗后临床症状逐渐缓解, 大部分患者无严重并发症和后遗症。治疗结束时刮除上颌窦腔送检病理未找到癌细胞。经过5 年以上随访, 共存活28 例, 平均5 年生存率为46. 7％。有一例患者因肿瘤侵及眶底, 放疗野包括同侧眼球, 在放疗后两年该眼视力开始减退, 逐渐加重, 三年后失明, 眼球凹陷, 眼裂缩小, 最后手术剜除眼球, 患者生存已经超过5 年, 原发灶未复发。从生存质量分析, 有16 例病人恢复工作和劳动, 12 例因合并其它疾病而长期休养, 但生活能自理。失访的2 例按死亡计算。死亡的32 例病人中有50％( 16 例) 死于原发灶恶化, 10 例死于转移或其它肿瘤( 未确诊是原发或转移性) , 4 例死于其它疾病。
　　Tatsuya Hayashi等[38]对七十四个上颌窦鳞状细胞癌患者治疗情况进行分析，62例开始多学科综合治疗方法，包括术前放化疗，包括总剂量为50格雷放疗、上颌动脉灌注总剂量为5000毫克5-FU，加行上颌骨全切术或部分切除，59接受完整的治疗。11例病人单纯放射治疗，仅1例在术后接受放射治疗。该位随访病人的生存时间为117个月。进行多学科综合治疗的5年总生存率，无病生存，和局部控制率比那些接受单纯放射治疗有显着改善（68.5％对比9.1％;73.2％对比18.2％，84.0％对比18.2％）。
　　Hiroshi 等[39] 报道, 26例有眼眶侵犯的上颌窦癌, 经术前放疗与化疗, 局部保守手术, 术后再次放疗和化疗, 其5年、10年生存率分别是68 ％和51 ％; 5年、10年局部控制率为66 ％和51 ％ , 从而说明综合治疗加保守手术对患者的生存率及局控率并没影响且提高了患者的生存质量。但此方法应根据肿瘤侵犯眼眶的程度来确定, 并不能一味追求生活质量而忽略肿瘤的控制率。。
　　白艳霞等[40]对43例上颌窦癌患者采用颞浅动脉插管诱导化疗加手术加根治性放疗的序贯性综合治疗方案,另有18 例患者在综合治疗方案结束后再加巩固性化疗,随访5年,统计3年生存率、5年生存率及生存质量。结果:所有患者均可耐受此治疗方案,经过5年随访,失访5 例,随访率达88. 4 ％。全组患者5 年生存率为46. 5 ％(20/ 43) ,3 年生存率为65. 1 ％(28/ 43) 。无一例施行眶内容物摘除术,12 例患者恢复工作和劳动能力。结论:颞浅动脉插管诱导化疗加手术加根治性放疗治疗上颌窦癌是提高远期疗效的有效方案。其中颞浅动脉插管诱导化疗具有局部药物浓度高、单周期化疗原发灶肿瘤退缩明显、不拖延手术时机等优点;联合手术及术后根治性放疗可提高局控率。而术后巩固性化疗可进一步减少远处转移的风险。
　　Nakatani H等[41]利用动脉内大剂量输注顺铂（4-6次（平均5.1）和顺铂总剂量690至910毫克（平均771毫克））联合放射治疗及手术切除对8例晚期上颌窦癌患者进行治疗，只有1个T4病人有局部复发和另外1例为两侧颈部转移。
　　综上所述, 上颌窦癌绝大部分需要综合治疗,需要各科的医师互相协作, 并有计划性地制定整个治疗计划。随着影像及放疗设备的不断更新, 放疗技术的日趋发展、手术技术的不断改进及基因治疗的应用, 上颌窦癌的治疗效果将有更大的提高。