内皮素（ET）是一个由21个氨基酸组成的多肽，共有三种在氨基酸构成上存在差异的同源异肽：ET1、ET2和ET3。它们来源于血管内皮细胞和平滑肌细胞，有着收缩血管和促有丝分裂的作用。内皮素首先以一种旁分泌的方式激活特定的受体，再通过这些在不同组织中广泛分布的受体引起复杂的生理反应。内皮素受体有2种，ETA和ETB。ETA受体对ET1的亲合力比ET3大10倍，ETB受体则对所有三种异肽有着相同的亲合力。绝大多数心血管疾病的发生都与局部内皮素系统的激活有关[1]。目前对内皮素的了解主要来源于其受体阻滞剂等内皮素拮抗剂的进展。在动物实验的基础上，人们正在进一步探索内皮素受体阻滞效应在心血管疾病治疗中的临床应用前景[2]。

　　本文将回顾内皮素在各种心血管疾病的发生和发展过程中的作用、作为一个心血管疾病标志物的应用、以及在心血管疾病的治疗中应用内皮素拮抗剂的动物和临床实验结果。

　　1、系统性高血压

　　内皮素是迄今所知的最强的缩血管因子。静注内皮素能够引起实验动物收缩压短暂的下降，随后是长时间的升压相。内皮素所致的缩血管效应通过血管平滑肌内的ETA受体起作用，其所致的舒血管效应通过内皮细胞上的ETB受体引起NO等释放而起作用。向健康个体前臂输注ETA受体阻滞剂（BQ-123）或给予非特异性ETA/ETB受替阻滞剂（TAK-0），都可使血管舒张，引起前臂血流增加。内皮素总的血液动力学的效应是由ETA所致血管收缩和ETB所致血管舒张共同决定的。在健康个体，由ETB受体作用产生的NO可对抗内源性ET1所致缩血管效应。

　　内皮素维持正常血压及在系统性高血压的发病过程中所起的作用仍不十分明确。在一些高血压动物模型体内，内皮素浓度是增加的。内皮素的促有丝分裂作用可使这些动物的血管平滑肌细胞形成高血压所致的肥大。动物实验显示，通过阻滞ETA或ETA/ETB受体可使血压降至正常或更低，说明内皮素可能参与高血压的病理生理变化。其效应的实现可能有11β-羟基类固醇脱氢酶参与[3]。阻断内皮素的作用可延缓血管壁肥厚等血管构形重建的出现。高血压动物模型体内ET1的浓度随着高血压的进展而上升，与血清肌酐浓度呈正相关，提示内皮素水平的升高与肾脏排出内皮素减少有关。

　　内皮素在高血压的发病过程中所起的作用也存在着争议。高血压患者循环内皮素浓度通常高于正常，但肾功能良好的高血压患者与正常血压个体内皮素浓度相近。最近的研究显示，尽管原发性高血压患者和正常血压个体循环中的内皮素浓度相近，但前者在应用TAK-0后前臂血管舒张的程度要大于后者，这也表明ET1在高血压发生过程中可能起作用。

　　在ET1和血管紧张素系统之间存在着密切而复杂的相互作用。血管紧张素Ⅱ促进体外培养的内皮细胞分泌内皮素增加。ACEI也能够通过缓激肽的增加来减少内皮素的释放。ACEI能够逆转内膜增生，说明它们可以阻滞促有丝分裂效应。内皮素拮抗剂可降低注射血管紧张素Ⅱ的大鼠的血压，减少其心脏、小动脉的构形重建。对高血压狗，同时应用ETA/ETB阻滞剂BOSENTAN和ACEI，血压会在应用ACEI之后出现一个额外的下降[4]。

　　在最近的临床试验中，对原发性高血压病人，应用BOSENTAN治疗，可减少24h舒张压的波动。虽然目前已有不少有效的降压药物，但内皮素拮抗剂对动脉内膜增生、心室肥大等潜在的治疗益处，仍值得进一步研究。

　　2、动脉粥样硬化

　　高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化的危险因素之一。高胆固醇血症可引起低密度脂蛋白胆固醇在血管壁沉积。研究显示，氧化修饰的低密度脂蛋白可使巨噬细胞产生ET1，从而增加内皮素形成和释放。据报道，动脉粥样硬化病人血浆中的内皮素浓度是增高的。

　　动脉粥样硬化早期的一项病理生理变化是单核细胞向血管内膜层移行、活化并刺激多种因子释放。已在体外证实，内皮素能够作为单核细胞趋化剂使用，因此内皮素可能是动脉粥样硬化的一个始动因子。内皮素也能够刺激血管平滑肌细胞的移行和增生，从而促进动脉粥样硬化的进程[5]。钙通道阻滞剂可通过干扰钙离子流动来减少单核细胞的趋化运动。因为动脉粥样硬化的血管失去了NO对内皮素的生物学拮抗作用，所以内皮素的缩血管效应对发生动脉粥样硬化的血管显得更加重要。

　　3、心肌缺血

　　心肌缺血能够增加大鼠心肌细胞中内皮素的释放和血管作用的强度。在动物的冠脉直接输注ET1可引起心肌梗塞的发生，伴随心室功能的损害和心律失常的出现。在各种实验动物模型，内皮素均显示出强烈的收缩冠脉效应，静注ET1可减少冠脉血流90％以上。结扎动物冠状动脉后，结扎远端的内皮素浓度明显增加。心肌梗塞大鼠的心脏组织中ET1含量增加；反之，在其应用抗内皮素γ-球蛋白预处理，能够减少梗塞面积近40％[6]。

　　心肌梗塞和各型心绞痛的患者，血浆中内皮素浓度和尿中内皮素排泌增加。经过成功的溶栓治疗后，有早期再灌注的病人内皮素浓度低于那些没有早期再灌注的病人。在动物模型的再灌注过程中， ET1浓度明显增加，说明ET1在再灌注损伤中可能起作用。血浆内皮素浓度也能够评估心肌梗塞病人的预后。心肌梗塞后血浆内皮素浓度高的病人，CPK和CPK-MB浓度较内皮素浓度正常者明显高，心室造影射血分数明显低。心肌梗塞后连续三天测量血浆中内皮素浓度，可以预测病人的一年死亡率。因此，在急性心肌梗塞后，血浆内皮素浓度可作为一个风险分层指标。在缺血刺激前输注ETA受体阻滞剂，能够通过维持心肌能量来减少动物心肌的梗塞面积。

　　最近的临床试验显示，在稳定型冠心病病人急性发作后，BOSENTAN可引起冠脉血管舒张。由于内皮素也有使血管增生的特性，长期应用内皮素拮抗剂治疗对逆转病变冠状动脉结构是有益的。总之，对冠心病病人应用内皮素拮抗剂治疗的前景有待进一步的研究。

　　4、充血性心力衰竭

　　充血性心力衰竭与肾素-血管紧张素系统、交感神经系统的激活等神经激素代偿反射有关，这些反射触发了心功能衰竭的恶性循环。心房和心室均存在内皮素高亲合力受体。静注ET1，除了最初短暂的血管舒张和随后长时间的血管收缩这一效应之外，可使左心室呈现出一个延迟的、拖长的扩张。

　　内皮素也是一个心房利钠肽促分泌剂。心房利钠肽是一个内皮素拮抗剂，可以抑制内皮素的释放。ETA受体可引起内皮素的缩血管效应并刺激心房利钠肽分泌，而ETB受体则引起内皮素所致的血管舒张和肾素-血管紧张素系统的激活。

　　在CHF患者和动物模型均发现有内皮素系统的激活：包括血液循环中ET1浓度的增加和心肌组织中内皮素受体密度的增加。其中，内皮素浓度的增加与左室舒张末容积、左房压力、和肺动脉压力等的增加程度密切相关。而内皮素受体密度的增加，则主要是ET-A亚型受体――心脏组织中最主要的亚型受体的上调。内皮素产量的增加和受体的上调在CHF的恶化中分别起直接和促进的作用[7]。

　　在CHF患者中发现，内皮素浓度的增高在血管阻力的增加过程中起重要作用。在心衰动物模型，应用内皮素拮抗剂治疗可以降低体循环血管阻力，改善血流动力学，减慢左心室功能障碍的进展，阻止左心室重构，从而提高生存率。临床数据也显示：应用内皮素受体阻滞剂治疗能够有效地延缓人类心衰的进程。在早期应用内皮素拮抗剂治疗心衰病人的临床试验中，病人停止使用ACEI，应用BOSENTAN治疗，可在不引起反射性心动过速或增加血管紧张素Ⅱ或去甲肾上腺素浓度的情况下，改善体循环和肺循环的血流动力学。现在有证据表明：对于应用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的患者，加用内皮素转换酶抑制剂（磷阿米酮）、ETA受体阻滞剂（BQ-123）、非特异性内皮素受体阻滞剂（BOSENTAN）、都可使血管舒张且改善血流动力学状况[8]。

　　ET1浓度随着心衰的好转而下降，说明ET1是一个独立的、非侵害性的评估指标。在另一方面，发现进展型心衰病人血浆中内皮素前体物质――大ET1浓度与生存率有着密切的联系，在现存的评估指标中较好的反映了病人的预后。

　　5、心室肥大

　　内皮素增加血管平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞等的DNA合成，引起原癌基因的表达和细胞的增生、肥大。细胞分化和复制是由多种生长因子如转录生长因子，表皮生长因子，血小板衍生生长因子，碱性成纤维细胞生长因子和胰岛素等共同作用所调控的。蛋白质合成增加是内皮素促使心肌肥大的主要原因。在心室向心性肥大的大鼠模型，可见前ET1mRNA和成熟的ET1标记物的增加[9]。BQ-123和BOSENTAN对心室肥大均有抑制作用。

　　6、心律失常

　　心包内注射内皮素，可通过ETA受体作用引起严重的剂量依赖性室性心律失常，通常认为这是内皮素的一种直接致心律失常效应。ETA受体阻滞剂（LU 135.252）和BOSENTAN均可抑制这种效应[10][11]。

　　7、肺动脉高压

　　肺动脉高压以血管内皮损伤、平滑肌细胞增生和肺血管收缩为特征。ET1因其缩血管和促有丝分裂特性，与原发性和继发性肺动脉高压的病理生理过程紧密相关。在原发性和继发性肺动脉高压的患者体内，血浆中ET1的浓度和肥大的肺血管内皮细胞中ET1的含量和mRNA的表达都是增加的，而肺动脉中的ETA受体是下调的[12]。与对照组相比，原发性肺动脉高压病人体内ET1的清除能力下降。然而最近的一项血样直接取自肺动脉的研究则表明，ET1跨肺梯度消失[13]。对多种疾病如大动脉炎、使用芬氟拉明、硬皮病、充血性心力衰竭和心肺旁路术后，内皮素在继发的肺动脉高压的发病过程中均有一定作用。

　　在实验动物中，口服ETA/ETB受体阻滞剂BOSENTAN和选择性ETA受体阻滞剂如TA-0201、CI-1020，可以阻止缺氧所致的肺动脉高压和肺动脉构形重构。在另一项研究中，联合应用口服ETA拮抗剂和口服前列环素类似物的治疗，对大鼠肺动脉高压和右室肥大的改善比单独应用一种更为有效[14]。对肺高压病人应用内皮素拮抗剂的临床研究正在进行当中，最近的一项研究显示，短期应用ETA受体阻滞剂可明显地改善严重慢性肺动脉高压病人的血流动力学。综上，关于应用内皮素拮抗剂治疗肺动脉高压病人的研究结果是令人鼓舞的。

　　结论

　　内皮素作为一种强烈的缩血管因子和促有丝分裂药物，与多种心血管疾病密切相关。在内皮素发现后的短短几年里，已经在特异性内皮素受体阻滞剂的研究中取得了许多进展。内皮素拮抗剂不但有助于阐明内皮素在一般生理学过程中和多种病理学条件下的效应，而且也提供了一种新的治疗手段。目前，人们正在探索更特异的拮抗剂。一项更新的研究是，通过干涉内皮素转换酶来控制内皮素的产量以达到治疗目的。对于选择性和非选择性受体阻滞剂的功效和安全性等问题的争论仍在进行。某些应用的化合物还存在肝毒性。进一步的研究有助于解决这些问题，从而使应用内皮素拮抗剂达到最佳的临床效果。