1、病例介绍
　　病例1：患儿女，9岁，因“发现双下肢走路不稳，呈间歇性加重6年”入院。
　　患儿为第一胎第一产，足月顺产，出生体重3.5Kg； 6个月能翻身，8月能坐稳，10个月会爬，2岁能走、说儿歌，3岁时能识图识物；行走能力进步缓慢，易跌倒，至今不会跑。感冒发热后双下肢行走能力有倒退，表现为双下肢力弱，行走困难，休息1周后能逐渐恢复。双上肢动作灵活。曾于外院口服“赖氨肌醇B12口服液”治疗半年，双下肢力量有增强史。
　　家族史：父母体健，非近亲结婚，家族中无类似疾病患者。
　　入院后查体：神志清，表情自然，面肌较松弛，语速慢，语音清晰；身高3500px，体重42千克；心肺腹部查体未见异常。神经系统查体：自动体位，双上肢动作灵活，肌力、肌张力正常，肱二、三头肌腱反射正常存在；双下肢呈轻度跨越步态，行走迟缓，足尖纤细、内收下垂。下肢近端肌力正常，远端肌力Ⅳ级，双膝腱、跟腱反射亢进，踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性，共济运动准确。
　　病例2：患儿女，9岁，主因“间断不能行走3年，纳差、嗜睡1个月”入院。
　　患儿为第二胎第二产，母亲怀孕7个月时发现胎盘老化，足月顺产，出生体重2.9千克，智力运动发育同正常同龄儿，1岁3个月能走稳。患儿3年前，因受凉后出现感冒低热，持续2天后出现双下肢力弱，不喜站立，于当地输液治疗后病情迅速恢复，未予重视。间隔2个月后，患儿再次因感冒输注青霉素出现全身过敏性皮疹后，出现双下肢站立不能，就诊于外院，化验血遗传代谢病筛查确诊为甲基丙二酸血症，给予口服甲钴胺500ug/d，1个月后患儿下肢力量恢复。智力发育良好，偶因感冒，出现下肢乏力，行走不稳，休息数天后能逐渐恢复。 1月余前，患儿于外院行异体骨髓造血干细胞移植（具体不详），术后逐渐出现精神反应弱、嗜睡、纳差，持续约1个月，反复全身强直阵挛抽搐发作，急转我院。
　　家族史：父母体健，非近亲结婚，家族中无遗传病史。曾有一个哥哥，2个月时因严重腹泻去世。
　　入院后查体：T37.0℃，H82次/分，R16次/分，BP110/60mmHg，身高3575px，体重45千克，昏睡状，肥胖体型，心肺腹部查体未见异常。神经系统：四肢肌张力减低，双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅱ级，双肱二、三头肌腱反射正常引出；双下肢膝腱、跟腱反射未引出，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。
　　2、诊疗经过
　　两例患儿临床及辅助检查结果相似，化验血糖、肾功能、电解质、肌酶正常，轻度代谢性酸中毒，尿便常规正常，血沉正常；血常规正常、红细胞形态大小正常；头颅MRI提示轻度弥漫性脑萎缩；心电图正常；病例1患儿肝功能正常，脑电图提示全导弥漫性低波幅慢波；根据感染或应激状态下反复发作下肢无力病史，高度怀疑先天性代谢缺陷，化验尿MMA升高35倍，血C3/C0、C3/C2升高，血清同型半胱氨酸（Hcy）75ummol/L。病例2患儿ALT 170umol/L，AST 105ummol/L，Hcy360umol/L，血代谢病筛查C3/C2、C3/C16明显升高，头颅MRI同时出现脑白质急性脱髓鞘、少量硬膜下积液表现（见图1），脊髓MRI 提示脊髓全段萎缩变细，余未见异常；脑电图提示全导弥漫性高波幅慢波，散发棘波；肌电图提示神经性损伤。确诊甲基丙二酸合并高同型半胱氨酸血症。
　　治疗：给予低蛋白、高碳水化合物饮食，减少毒性代谢产物蓄积；①维生素B12：住院开始肌肉注射1mg/次，隔日一次，病情稳定后，改为2次/周；②左旋肉碱： 病初50mg/kg/d静脉输注，1周后改为长期口服。③甜菜碱： 2000～3000mg/d口服。④叶酸： 10mg/d，口服，稳定后5mg/d。⑤维生素B6：病初100~200mg/d静脉输注，1周后改为40～60mg/d口服。患儿病情明显恢复：第一例患儿住院10天，出院时能快步独行，足尖仍下垂，步态跨越，随诊半年，能跑步，能骑自行车。第二例患儿入院次日发现Hcy增高，积极治疗2天后意识清醒，抽搐消失，5天后认知能力恢复；给予积极肢体功能训练， 1周后Hcy降至79ummol/L，双上肢能自主进食，双下肢腱反射能引出，但运动能力恢复较慢，3周能扶物站立，1个月后能缓慢摇摆行走、双足尖下垂、跨越步态。出院6个月独走较稳定，足尖仍无力，出院1年能骑车上学。
　　3、病例分析
　　甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰辅酶A变位酶(mutaseapoenzyme, mut)及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环（见图2）。甲基丙二酸血症(methylmalonicacidemia, MMA)是先天有机酸代谢异常中最常见的病种，是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称，于1967年首次被报道。遗传性甲基丙二酸血症有多种生化缺陷，包括mut缺陷产生的完全性缺陷(complete mutase deficiency, mut0)和部分缺陷(partial deficiency，mut-)；辅酶腺苷钴胺素(维生素B12)合成缺陷，分为线粒体钴胺素还原酶缺乏(mitochondrial cobamide reductase, cblA)和线粒体钴胺素腺苷转移酶缺乏(mitochodrial cobalamin adenosyltransferase, cblB)；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(cblC，cblD，cblF)。遗传缺陷为mut0、mut-、cblA和cblB时仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似；缺陷为cblC，cblD，cblF同时合并高同型胱氨酸血症(Homocysteine, Hcy)；均为常染色体隐性遗传。
　　发病机制为mut缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
　　根据患者对维生素B12的治疗反应，临床可分为维生素B12反应型和不反应型。维生素B12反应型患者多为辅酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多为维生素B12反应型。
　　mut0型患者起病最早，80％在生后数小时至1周内发病，类似急性脑病样症状，如:拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率极高，预后不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1月后发病，婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下； cblC缺陷者临床表现变异较大，但均以神经系统症状为主。早发病例在生后两月出现症状，表现为生长发育不良、喂养困难或嗜睡。迟发病例可在4～14岁出现症状，可有倦怠、谵妄和抽搐、智力障碍、运动障碍等。大多数病例均有血液系统异常，如巨幼红细胞和巨红细胞贫血、多形核白细胞核分叶过多和血小板减少等。患者血清钴胺素和叶酸浓度均正常。cblD缺陷者发病较晚，表现为行为异常、智能落后和神经肌肉病变，无血液系统异常。少数可于成年后发病，甚至终身不发病。cblF缺陷者常在生后两周出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形，部分有血细胞形态异常。
　　本文两例患者婴幼儿时期发育大致正常，学龄期逐渐出现发作性双下肢运动障碍，病情可因感冒等应激因素出现波动，因病程延长而加重。双下肢发作性无力为主要表现，神经系统定位可因受累严重程度不同表现为上或下运动神经元受损表现，腱反射亢进或消失，远端肌萎缩、肌力损失为主，随病情进展而逐渐累及脑损伤；无肾脏损伤、巨幼细胞贫血等骨髓造血障碍表现。两例女孩均表现为外观较肥胖，面部肌肉较松弛，智力较好。
　　双下肢腱反射亢进、进行性运动障碍，双上肢神经反射正常，为遗传性痉挛性截瘫常见表现，需要积极进行检测血和尿气相质谱和串联质谱分析，并进行血清Hcy检测，以防误诊而丧失治疗机会。
　　发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加，高蛋白饮食、输血等因素引起甲基丙二酸前身物质蛋氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸蓄积，丙戊酸、大环内酯类药物导致左旋肉碱消耗，甲基丙二酸排泄障碍，引起急性代谢紊乱，导致MMA患者病程呈急性发病或间歇性发病，临床诊治中应仔细询问病史，可以尽早发现此病特点，早发现早治疗，可减少残障出现。
　　Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，高Hcy血症可以非特异性损伤神经系统，导致严重神经系统变性病表现。其有两种代谢途经，一是Hcy可在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要维生素B6的参与，或经巯基氧化结合生成高胱氨酸，另外Hcy还可在叶酸和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必须有N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，后者是四氢叶酸经5，10-甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化而产生；所以严重高同型半胱氨酸血症时需要大剂量维生素B6、亚叶酸和甜菜碱提供甲基联合应用降低Hcy。例2患者随着病情进展，导致严重高Hcy血症，在大剂量维生素B12和左卡尼丁基础上，联合应用降低Hcy措施，患儿意识状况迅速恢复，脑损伤修复。
　　甲基丙二酸血症mut0和mut-型进行肝移植治疗，国外已有成功案例，维生素B12有效型多不主张肝或肾移植；异体骨髓干细胞移植尚处于探索阶段，例2患者具体应用情况不详，效果不理想原因有待探讨。
　　随着二代测序技术的发明及普及，明确遗传代谢病相关基因具体变异情况，已逐渐成为常规。据临床表现，推测两例患儿基因类型为CblC或CblD可能性大，因病例诊断时间较早，临床诊断明确、治疗效果明显，且家长年龄较大，无再生育要求，暂未行相关基因检测。
　　4、结论
　　发作性双下肢瘫痪为突出表现的甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症为临床罕见病例，儿童发育早期常表现正常，随着异常代谢产物的蓄积，出现脊髓和双下肢周围神经损伤为突出表现为特点，儿童期呈进行性加重，常随感染等应激状况而出现病情波动；降低同型半胱氨酸水平是神经修复的关键，全面进行血和尿代谢病筛查和Hcy测定，做到早发现早治疗，预后多良好。