【摘要】 目的 评价术中电子线放射治疗技术在肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤保肢手术中的应用价值。方法 2008年10月至2012年4月间，应用术中电子线放射治疗技术联合保肢手术治疗肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤患者19例，其中肿瘤位于膝关节周围8例，髋关节周围6例，肘关节周围4例，肩关节周围1例。所有患者均行保肢手术，其中R0切除18例，R1切除1例。术中照射剂量为10～22 Gy，中位19 Gy。9例采用单野照射，10例采用多野多次照射。结果 全组19例患者中，出现伤口愈合不良、感染和皮下积液等7例（36.8％），未出现Ⅲ级或以上急性放射损伤。1例（5.3％）患者于术后15个月出现放射性溃疡，形成动脉瘘，急诊行截肢术。按照1993年美国骨肿瘤学会评分系统标准，全组患者的肢体功能评分为（26.26±4.04）分，关节功能总的优良率为94.7％(18/19）。4例（21.1％）患者出现局部复发，全组患者的1、2和3年局部控制率分别为81.9％、73.7％和73.7％。7例（36.8％）患者死亡，全组患者的1、2和3年生存率分别为76.3％、61.2％和51.0％。结论 应用术中电子线放射治疗技术联合保肢手术治疗肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤，患者的急慢性毒副反应较轻，临床安全性较高，肿瘤的局部控制率高，并可尽可能保留肢体关节功能，提高患者的生活质量。
　　【主题词】 骨肿瘤；软组织肿瘤；关节；手术中放射治疗
　　肢体关节周围是骨与软组织肿瘤发生的常见部位。由于肢体关节周围的位置和解剖结构的特殊性，位于此部位的恶性肿瘤处理较为困难，肿瘤的切除范围往往相对有限，从而存在潜在的局部高复发风险，甚至部分患者还面临截肢的风险[1-2]。以往临床医师常通过术后辅助性放射治疗进行弥补，以提高局部控制率，增加保肢治疗的机会。但是对于关节周围肿瘤而言，术后放射治疗有一定的局限性。近年来，一种新的术中电子线放射治疗技术（Mobetron术中放射治疗技术）逐渐开始在临床上应用[3]。其不但可以精确定位瘤床和需要照射的区域，还具有电子线照射的自身优势，可以最大限度地保护正常组织免受或少受不必要的照射，减少放射治疗的副作用。本研究中，我们回顾性分析了2008年10月至2012年4月间在我院行术中电子线放射治疗联合保肢手术的19例肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤患者的临床资料和治疗效果，现将结果报告如下。
　　资料与方法
　　1、临床资料：2008年10月至2012年4月间，在中国医学科学院肿瘤医院行术中电子线放射治疗联合保肢手术的肢体关节周围骨与软组织恶性肿瘤患者19例，其中男9例，女10例；年龄17～80岁，平均年龄52.3岁。肿瘤位于膝关节周围8例；髋关节周围6例；肘关节周围4例；肩关节周围1例。肿瘤直径3～20 cm，其中肿瘤直径≥5 cm者17例，≥10 cm者9例。单发14例，多发5例。参照2010年美国癌症联合委员会第7版TNM分期标准[4]进行分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期12例，Ⅳ期2例（1例为肾透明细胞癌术后肱骨远端转移；1例手术时可疑肺转移，且原发肿瘤巨大，即将溃破）。骨肿瘤5例，其中原发性肿瘤4例（骨肉瘤3例，软骨肉瘤1例），转移性肿瘤1例（肾透明细胞癌术后肱骨远端转移）；软组织肿瘤14例，其中滑膜肉瘤3例，恶性外周神经鞘瘤2例，纤维肉瘤2例，平滑肌肉瘤2例，恶性纤维组织细胞瘤1例，未分化高级别多形性肉瘤1例，脂肪肉瘤1例，软组织透明细胞肉瘤1例，小圆细胞恶性肿瘤1例。
　　2、术前治疗情况：19例患者中，外院手术后复发10例（曾进行1次手术5例，2次手术3例，3次手术2例），外院非计划切除术后拟进一步广泛性切除2例，我院初治7例。3例患者既往曾接受放射治疗，其中2例患者的放射剂量为65 Gy，1例具体剂量不详。3例患者术前曾接受化疗，化疗2～4个周期，平均3个周期。
　　3、外科治疗：所有患者均行保肢手术。肿瘤切除方式为R0切除（肉眼及显微镜下均无肿瘤残存）18例；R1切除（肉眼无肿瘤残存，但显微镜下有肿瘤残存）1例。合并重要结构切除5例，其中合并胫神经+N动静脉切除1例，胫神经+N静脉切除1例，耻骨支切除1例，部分髂骨切除1例，部分肱骨切除1例。
　　修复及重建方式为皮瓣或肌皮瓣移位修复5例（胸脐皮瓣移位2例，腹直肌肌皮瓣移位2例，大收肌穿支皮瓣移位1例），人工肿瘤膝关节置换4例，人工肿瘤肘关节置换1例，异体骨植入+髓内针、钢板内固定1例，人工血管置换1例。
　　4、术中放疗：所有患者术前均已获得病理学诊断，术中完成肿瘤广泛性切除或肿瘤切除后，直接在手术室使用美国Intraop公司Mobetron 1000可移动式术中放疗专用电子线直线加速器进行术中放疗。根据肿瘤的病理类型、大小、深度、分期以及是否联合术后体外照射等因素，由放疗科医生和外科医生共同决定术中放疗方式和剂量等。
　　根据所需照射的深度选用不同的电子线能量进行照射，其中选用6 Mev电子线6例，9 Mev电子线13例。根据肿瘤大小、照射角度选用不同直径和倾斜角度的限光筒，直径6～10 cm，倾斜角度为0°～30°。由于本组患者的肿瘤体积较大，而限光筒的最大直径仅为10 cm，因此除9例患者行单野照射外，另外10例患者均采用多野多次照射，其中2野照射4例，3野照射3例，4野照射3例。照射剂量10～22 Gy，中位照射剂量19 Gy。
　　5、术后辅助治疗：术后补充体外照射1例，剂量为50 Gy。辅助化疗4例，化疗2～3个周期，化疗药物为蒽环类、铂类、异环磷酰胺、甲氨蝶呤和氮烯咪胺等。
　　6、不良反应和肢体关节功能评价：参照肿瘤放射治疗协作组-欧洲肿瘤研究及治疗机构（RTOG-EORTC）急慢性放射性损伤分级标准[5]对患者放疗后的不良反应进行评估。晚期不良反应定义为首发症状发生于术中电子线放射治疗后3个月或完成治疗后症状持续3个月以上[5]。参照1993年美国骨肿瘤学会评分系统[6]对患者治疗后的肢体关节功能进行评价。
　　7、随访：采用门诊复查或电话等方式对患者进行随访，随访截至2012年4月30日。全组19例患者均获得随访，随访率为100％。随访时间1～42个月，中位随访时间为17个月。
　　8、统计学方法：采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，以Kaplan-Meier法计算局部复发率和生存率等，并进行Log rank显著性检验。检验水准为α=0.05。
　　结   果
　　1、并发症和不良反应的发生情况：（1）近期：全组19例患者中，出现伤口愈合不良、感染和皮下积液等7例（36.8％），出现失血性休克1例（5.3％）。全组患者均未出现Ⅲ级或以上急性放射损伤。（2）晚期：1例（5.3％）患者于术后15个月出现放射性溃疡，形成动脉瘘，出现伤口感染和失血性休克等，属于Ⅳ级皮肤、皮下组织晚期放射损伤，急诊行截肢术。
　　2、肢体关节功能评价结果：术后全组患者的肢体关节功能评分为15～30分（50％～100％），平均为（26.26±4.04）分（87.5％±13.5％）。肢体关节功能总的优良率为94.7％（18/19）。
　　3、局部复发和远处转移情况：术后全组有4例（21.1％）患者出现局部复发。全组患者的1、2和3年局部控制率分别为81.9％、73.7％和73.7％。9例（47.4％）患者出现远处转移，转移部位为肺、纵隔、脑和软组织等。
　　4、生存情况：至随访结束，全组有7例（36.8％）患者死亡，全组患者的1、2和3年生存率分别为76.3％、61.2％和51.0％。
　　讨   论
　　肢体大关节是指肢体骨与骨之间的连接部分，主要包括髋关节、膝关节、踝关节、肩关节、肘关节和腕关节等，是肢体进行屈曲、伸展以及旋转等各项活动的重要部位，是人体进行日常活动的重要和基本单元[1-2]。肢体关节周围的解剖结构较为复杂，其既是肢体重要肌肉、肌腱起止点的汇合处，又是重要血管、神经等的走行位置。
　　发生于肢体关节周围恶性肿瘤的处理较为困难。此处肿瘤切除后，为保留肢体功能，往往涉及关节或软组织的修复和重建。如骨肿瘤瘤段截除后的关节功能重建，可用人工关节假体置换、同种异体骨移植、瘤段骨灭活再植、带血管的自体骨移植等；软组织肿瘤切除术后的带血管蒂或游离的皮瓣或肌皮瓣转移覆盖等；亦可能涉及血管或神经的修复重建（如血管置换、血管移植和神经移植等）。本组19例患者中，皮瓣或肌皮瓣移位5例；关节置换5例，异体骨植入、内固定1例，人工血管置换1例。
　　关节周围的恶性肿瘤往往位于间室外，缺乏自然屏障，在肿瘤的外科分期系统中属间室外肿瘤，肿瘤组织容易沿神经血管间隙或组织间隙等向四周蔓延[1]。因此，对于此类肿瘤应该进行广泛性切除。但对于关节周围恶性肿瘤而言，常规的手术方式（如广泛性切除或间室切除）由于受到重要血管、神经和肌肉肌腱等的限制，往往很难实现；而广泛性切除所导致的巨大毁损几乎无法或很难修复，可能造成肢体关节功能的严重障碍，甚至肢体关节无功能。因此，关节周围的骨与软组织恶性肿瘤往往只能行边缘切除甚至囊内切除，从而导致潜在的局部高复发风险。关节周围的肿瘤一旦局部控制不当，常导致严重的肢体功能障碍，甚至面临截肢的风险。因此，围手术期的辅助性治疗手段在关节周围恶性肿瘤的局部控制中起着重要作用，其中放射治疗是一种有效且又重要的辅助性治疗手段[7]。
　　以往常通过术后辅助性放疗来提高肢体肿瘤切除术后的局部控制率。但是对于关节周围肿瘤而言，术后放疗有一定的局限性：（1）当涉及关节功能重建时，如采用人工关节假体置换、同种异体骨移植、瘤段骨灭活再植、带血管的自体骨移植等方法后，术后放疗可能导致严重的骨溶解或骨破坏，从而对重建的关节功能进行毁灭性的打击。因此，术后放疗对于关节重建的患者而言，几乎无法实现。（2）当涉及软组织修复时，如使用带血管蒂或游离的皮瓣或肌皮瓣进行转移覆盖后，伤口的愈合时间往往较长，导致术后放疗无法及时进行，从而影响术后放疗的效果[8]。（3）术后放疗对瘤床的定位不够精确，照射范围大，可能导致关节周围大范围纤维化，将严重影响关节功能，甚至导致关节无功能。另外，照射需通过皮肤、皮下组织到达瘤床，将导致皮下淋巴引流系统和静脉回流系统不畅，造成肢体远端的严重水肿[9]，进一步加重肢体关节的功能障碍。
　　术中电子线放射治疗可以精确定位靶区，有效保护周围正常组织，最大限度地减少放疗毒副作用。本研究中，我们采用术中电子线放射治疗技术联合保肢手术对肢体关节周围肿瘤患者进行治疗，以期提高肿瘤的治疗效果，改善关节功能，从而提高患者的生存质量。
　　本研究结果显示，全组患者伤口并发症的发生率较高，为36.8％。分析其原因，可能与关节周围肿瘤的手术较为复杂，手术创伤较大，且多需要修复重建性手术等有关。而同期非关节周围组患者伤口并发症的发生率为6.7％（1/15），低于文献报道的结果[7,9-11]。Kunos等[12]的研究结果显示，采用术中电子线放射治疗联合保肢手术治疗肢体软组织肉瘤，并不显著增加患者急慢性毒副反应的发生率。本组有1例同时行胫神经切除的患者，术后15个月出现放射性溃疡、形成动脉瘘，考虑与术中放疗的晚期放射性损伤（血管平滑肌层的破坏）有关[8]。但血管或周围组织的局部失神经支配是否可能促进放射性溃疡的发生，尚有待进一步研究。
　　本组患者的术后肢体关节功能较为满意，优良率为（94.7％）。可能与术中电子线放射治疗定位较为精确、照射范围相对较小、较大程度地降低关节周围、皮肤和皮下组织的纤维化等有关。
　　本组患者的局部控制率尚满意，1、2和3年局部控制率分别为为81.9％、73.7％和73.7％，与文献报道的结果[7,9-11]相似。但远处转移的发生率和死亡率并不满意，可能与本组多为复发患者、病期较晚、肿瘤体积较大等因素有关。Skandarajah等[13]通过文献综述发现，术中放疗可以显著提高实体肿瘤患者的局部控制率，但可能并不能提高患者的总生存率。
　　本研究中，我们根据是否配合术后体外放疗，将患者分为单纯术中放疗组和术后补充放疗组。对于单纯术中放疗的患者，我们考虑到放射线对于关节腔、重要血管等可能造成的严重不良反应，采用阶梯式逐步提高放射剂量，在前8例患者中放射剂量逐步从10 Gy提高至20 Gy。由于在此剂量范围内，放射剂量的提高并不明显增加近期并发症。因此，此后患者的放射剂量均达20 Cy。随访至今，采用20 Gy放疗的患者仅有1例出现局部复发。在术后补充放疗组中，有3例患者拟配合术后辅助放疗，术中放射剂量为10～13 Gy，但由于关节周围肿瘤的术后并发症相对较高，仅1例患者顺利完成术后辅助放疗，另2例术后伤口出现皮下积液，拖延了治疗时间，最终放弃进一步术后放疗。因此，对于关节周围恶性肿瘤，我们认为，目前较为合适的术中放射剂量为20 Gy，暂不推荐术后补充体外放疗。而是否有必要进一步提高术中放射剂量，尚有待于进一步研究。
　　另外，由于骨或软组织恶性肿瘤的体积相对较大，而Mobetron 1000电子线直线加速器限光筒的最大直径仅为10 cm，因此部分患者需要采用多野多次照射技术，照射过程相对比较复杂。首先要明确所需照射区域的范围，再将照射区域按照限光筒的形状划分成若干个照射野，照射野之间以缝线标记界限，然后用铅块挡掉非照射区域，进行逐野分次照射，最终完成整个区域的照射。照射过程中必须严格注意照射野之间的交界区域，照射之前必须再次从限光筒的上方明确遮挡铅块和标记缝线的严格一致，避免照射野交界区域的重复照射或漏照。
　　综上所述，我们将术中电子线放射治疗技术应用于关节周围恶性肿瘤的保肢手术中，结果显示，术中电子线放射治疗可以明显增加肿瘤的局部控制率，减少关节并发症的发生率，改善肢体功能，提高患者的生活质量，治疗效果令人欣慰。但术中电子线放射治疗是否可以明显提高患者的生存率，尚有待于进一步研究。