镍钛形状记忆合金(Nickel titanium shape memory alloys, NiTi-SMA)的发展与生物学固定（biological osteosynthesis, BO）的思想吻合，是一种理想的骨科内固定材料。NiTi-SMA中含有50％左右的镍，释出的镍元素是否会产生细胞毒性？表面改性的NiTi-SMA生物相容性究竟如何？本文综述了NiTi-SMA生物相容性方面的最新进展、存在问题和发展方向。
　　镍钛形状记忆合金(Nickel titanium shape memory alloys, NiTi-SMA)具有质轻、强度较高、耐疲劳、耐腐蚀和高回弹性等优点，成为极有发展潜力的一种骨科金属生物材料 [1]。有关NiTi-SMA的研究应用逐年增多，但是目前没有足够的证据论证其长期植入肌体的生物相容性[2]。我们在多年应用天鹅型记忆接骨器(swan-like memorably-compressive connector,SMC) 等金属生物材料的基础上，总结NiTi合金的组织相容性和细胞毒性，为NiTi-SMA材料的深入开发研究提供选材依据。
　　1、 Ni、Ti材料的生物相容性与细胞毒性
　　生物材料植入机体后对宿主的影响是一个非常复杂的过程，主要发生三种生物反应，即组织反应、血液反应和免疫反应，这些对生物相容性的评价至关重要。关于判断生物相容性，应包括几个条件：⑴ 炎症细胞的类型和数量；⑵ 血管分布的程度；⑶ 包囊膜的是否形成；⑷ 脂肪变性是否存在；⑸ 植入物邻近组织的组化和生化分析；⑹ 远离植入物组织的生化分析；⑺  金属植入物外观结构的变化。
　　对于人体有潜在毒性的金属中，镍的毒性仅次于银。如果将镍材单独植于生物体内，溶出的镍元素将产生很大细胞毒性。镍进入机体后，主要沉积在皮肤、中枢神经系统、肾脏、肝脏中[3]。镍能够结合到核糖核酸（RNA）和蛋白质上，使RNA和蛋白质解聚，镍还妨碍肌肉收缩，破坏酶的作用。低浓度的镍（15-30ug/ml）可抑制体外培养的成纤维细胞生长。当镍被吸收到血液中，可与α-巨球蛋白复合成镍纤维蛋白溶酶。纯镍元素及镍盐已被证实有致癌作用，亚硫化镍（Ni3S2）、硫化镍(NiS)都具有致癌作用。另外，镍是最常见的金属致敏原之一。现代β钛合金则倾向于选用生物相容性更好的元素，尽量抛弃有细胞毒性的。例如，钛合金中的钒能刺激巨嗜细胞产生更多的骨吸收因子，这些细胞因子在植入物松动中起重要作用，所以如今钛合金已经没有钒和铝等有毒元素了。与Ti-6Al-4V相比，采用经过表面硬化处理的Ti-Nb-Zr接骨板固定更加牢固，术后感染机会减少。
　　2、NiTi合金的生物相容性与细胞毒性
　　NiTi合金中含有50％左右的镍，将它作为人体植入物，它的生物相容性究竟如何？镍元素是否会产生细胞毒性？要认识一种体内植入材料需要长期的实验和临床研究才能得出结论，有关NiTi合金的生物相容性的研究方法有了一些改变：⑴ 体外实验中多采用成骨细胞、成纤维细胞和内皮细胞；⑵ 取不锈钢、Ti-6Al-4V等金属材料与NiTi合金作对照；⑶ 体内实验的数量增加；⑷综合应用多种分析方法：如细胞－材料界面的超微属性、细胞－材料界面反应、植入物周围软组织的组织学反应、对新骨生成有无不良影响。现在多数学者认为，NiTi合金是一种安全的体内植入材料，归纳原因如下：⑴ NiTi合金表面的钝化膜主要由氧化钛构成，只含有极微量的镍，这是其组织反应良好的根本原因；⑵ NiTi合金中的镍以化合态存在，即使在人体有解离，也是极微量的；⑶ 在体外实验中观察到的细胞毒性反应是由于镍逐渐浓集所致，而这种条件在体内环境中是不可能形成的。
　　Bogdanski D等[4]采用类成骨细胞的骨肉瘤细胞 (SAOS-2,MG-63)、人原代成纤维细胞(HOB)和鼠科动物成纤维细胞(3T3)检测了NiTi合金的生物相容性。Kapanen A等[2、5]用类成骨细胞ROS-17分别与不锈钢、纯钛、纯镍进行共同培养，证实NiTi合金表面腐蚀少，能很好地被细胞接受；人的成骨细胞和成纤维细胞与NiTi合金共同培养时细胞相容性好，培养2d后，镍的释出量已达与不锈钢相似的水平。Armitage DA等[6]用成纤维细胞和内皮细胞进行了细胞毒性和相容性的研究，试验中NiTi合金表面两种细胞相容性无差别；NiTi合金导致的溶血反应与316L不锈钢和抛光钛材无差别；血小板试验说明，与316L不锈钢和抛光钛材相比较，抛光NiTi合金可明显促使血栓形成，而热处理的NiTi合金可明显减少血栓形成。体内实验研究中，Kujala S等[7]用NiTi髓内钉置入鼠骨内发现可以促进骨愈合，且形成新骨主要是编织骨。Kapanen A等[5]发现，增加NiTi合金表面的粗糙程度可提高TGF-beta1（transforming growth factor-beta,TGF-beta）的浓度。Kapanen A等[8]取NiTi-SMA、不锈钢、Ti-6Al-4V （titanium-6％aluminium -4％vanadium)植入小鼠体内8周，NiTi-SMA组骨矿物密度（total bone mineral density,BMD)检测接近正常，诱导生成的软骨、骨组织较多；不锈钢、Ti-6Al-4V组中BMD降低，说明了NiTi-SMA具有良好的生物相容性。
　　3、NiTi-SMA的表面改性与细胞毒性
　　国内外学者在对NiTi-SMA的加工制造、表面优化处理方面作了大量的工作，目前有多种方法可以对NiTi-SMA进行表面处理[9]。但是，表面处理能否改善其生物相容性？采用哪种表面处理方法更有效？如何改善材料的表面特性？都是当前亟待解决的难题。
　　NiTi-SMA之所以具有良好的生物相容性和耐腐蚀性，这与它表面的氧化膜密切相关，氧化膜有助于使NiTi-SMA在生理环境下保持相对惰性。表面氧化处理有热处理、机械抛光、电子抛光等；需要运用电子显微镜，X-ray衍射、X-ray点光子分光光谱进行界面和表面的分析研究。Thierry等[10]研究认为NiTi-SMA的生物相容性与良好耐腐蚀性能来自其表面均匀分布氧化层，该氧化层主要由氧化钛构成，其中镍的分布极少。Armitage DA等[6]通过细胞毒性的研究，热处理NiTi合金可明显减少血栓形成；而且材料表面镍元素的氧化，减少了表面镍元素的集中。Firstov GS等[11] 用热重量法来分析氧化动力学，在500℃左右时呈现不同的氧化习性，500℃-600℃氧化层中出现一无镍区域；500℃氧化时产生一个保护性的无镍氧化层的，该氧化层在空气与氧化物界面中含相对少量的镍元素。电子抛光技术，即用电子抛光加化学钝化的方法处理NiTi合金表面，初步研究显示：此方法能在金属表面形成极薄的氧化层，使材料的光洁度和耐腐蚀性能明显提高；能使镍元素的释放量减少到体内无毒水平。
　　其它常见的表面处理方法有离子注入、等离子喷涂羟基磷灰石等。化学表面处理与其他表面处理相比工艺简单，能够在复杂形状的材料表面形成一层均匀的修饰层。其中，等离子体处理是表面改性的重要手段之一，它需要采用俄歇电子能谱AES和扫描电子显微镜SEM进行材料界面的分析研究。Tan L等[12]的研究发现，等离子体处理对NiTi合金表面的Ti/ Ni比有很大的影响，它可以引起表面Ni、Ti元素的偏聚或富集，其中，Ti元素的富集增加了材料表面的活性，有利于NiTi合金与高分子膜的结合。直流等离子体处理样品表面时，其电极的成分将沉积到样品的表面，铝元素对人体有害，因此从医用材料的安全角度考虑，直流等离子体处理装置不宜采用铝电极，建议采用射频等离子体处理方法。在NiTi合金表面对进行涂层处理，如聚合四氟乙烯高离子(plasma polymerized tetrafluorcethlene, PPFTE)喷涂、能够提高抗腐蚀力，减少镍离子的释放，降低NiTi合金的细胞毒性。Choi J等[13]将合金浸入过饱和磷酸钙溶液中，通过时间控制磷酸钙涂层的厚度。表层微晶体的多孔特性可以耐受合金温度和弯曲的改变，产生符合生理学特点的表面，减少了镍元素的释出，改善NiTi-SMA的生物相容性，而且白细胞和血小板对合金的粘附性增加。
　　4、NiTi-SMA存在问题与发展趋势
　　NiTi生物材料的发展过程中，国内学者也作了大量的研究工作。但是还应看到，我们在材料改良、表面性能优化等方面有许多问题亟待解决。
　　采用涂层等表面处理方法可以减少NiTi合金中镍元素的释放。但是：表面改性后合金材料对细胞毒性的影响如何？如何在体液和体内受力环境下保持各种钝化膜的完整性？多孔NiTi合金材料(porous nickel-titanium alloy)引起了很多学者的关注[14]，因为这种材料与骨的接触面积大，骨可长入材料孔隙并形成良好的附着。但是，由于材料表面积较大，所以在表面耐腐蚀、镍离子释放等方面也面临更大的考验。Es-Souni M等[15]试图在NiTi合金中加入铜来提高材料性能，初步结论是：铜可以提高材料的力学性能和耐腐蚀性，但是铜有细胞毒性，会使生物相容性降低。
　　Poon RW等[3]应用碳等离子培植或沉淀的方法使NiTi-SMA材料表层混有无定形碳的离子，能明显改善材料的抗腐蚀性，减少镍元素的释出；细胞毒性试验说明，两种处理方法可促成成骨细胞的粘附和增殖。Starosvetsky D 等[16]采用粉末沉浸涂层方法对NiTi-SMA进行氮化（original powder immersion reaction assisted coating,PIRAC) 可改善表面特性，增强其抗腐蚀性能。
　　总之，NiTi-SMA具有独特的形状记忆效应和良好的生物相容性，长海医院骨科从上个世纪80年代起，利用NiTi-SMA的奥马金相可逆性，研制了系列记忆合金接骨器，其中SMC专用于治疗上肢长骨干骨折[17，18]。使用的SMC经相关生产工艺处理，使其表面均匀致密的分布钝化膜，钝化膜与金属表面结合牢固，结合涂膜技术，能够有效的提高NiTi-SMA的抗腐蚀性和细胞相容性。我们相信，随着NiTi-SMA生物相容性的深入研究，新型合金材料的改良和开发，NiTi-SMA必将更加符合机体生理条件，显示出更加广阔的应用前景。