乳腺癌药物预防

　　他莫昔芬的抗雌激素特性 1960s被人们知晓；1970s人们发现它能预防啮齿动物的激素反应性7、12-二甲苯恩（DMBA）诱导的肿瘤发生，临床上能减缓乳腺癌局部发展及转移，引起人们对他莫昔芬是否能够预防激素相关性肿瘤的探讨。研究结果得出确凿证据，他莫昔芬确实降低了对侧乳腺癌的发生率，因此他莫昔芬理所成为乳腺癌的预防用药。

　　他莫昔芬

　　1998年，公布了三项他莫昔芬（20mg/天）与安慰剂比较的化学预防治疗随机对照试验（意大利、英国、美国）结果：两个欧洲国家的试验结果显示他莫昔芬不具有保护作用；而美国的试验结果显示他莫昔芬具有明显预防作用，能分别降低侵袭性乳腺癌、非侵袭性乳腺癌的49％和50％发生率。

　　意大利试验对象仅是乳腺癌发生风险低于正常的人群。所有妇女均经历了子宫切除术，其中48％的妇女还接受了卵巢切除术、14％妇女接受激素替代治 疗（HRT）。整个试验的失访率为26％。

　　英国试验对象是有乳腺癌家族史、即乳腺癌发病高危人群， 其中26％在试验过程中接受HRT治疗，35％提前结束试验。

　　在美国的试验（国家乳腺癌及肠癌预防计划P1，NSABP-P1）中，HRT治疗是不允许的；实验对象是癌症发生风险高于普通的人群：1）年龄大于60岁 2）有原位小叶癌史或5年预期乳腺癌发生风险基于Gail模型至少1.66。NSABP-P1研究包括13388妇女，而在意大利及英国试验中观察对象样本量远低于此。

　　这三个不一致的试验结果引起了有力的、推测性的争议及讨论，而由于试验设计的不一致以及研究中涉及大量混杂变量，因此辩论各方均未获得成功。然而，最近英国公布了这项研究20年随访结果，数据显示他莫昔芬使雌激素受体阳性（ER+）的实体瘤发生减少了39％，这一结果在1998年的报告中并未发现。

　　国际乳腺癌干预研究（IBIS-1）招募了7152名有乳腺癌家族史的妇女，对他莫昔芬进行了维持5年的研究。它的结果证实了NSABP-P1的发现，显示ER+乳腺癌发生降低了32％，而ER-（阴性）乳腺癌发生则没有变化。然而，他莫昔芬组静脉血栓形成增高了2.5倍，妇科症状及血管舒缩功能异常增加了21％。

　　2007年随访96个月的随访结果进一步证实并强化了他莫昔芬的这种作用，并阐明他莫昔芬减少雌激素受体阳性乳腺癌发生率的作用至少会持续10年。且静脉血栓形成、妇科症状、血管舒缩功能异常在5年的治疗期后就不会持续存在。因此，他莫昔芬减少乳腺癌发生率随着时间延长，作用更明显，表明其具有长期预防作用，而不是短暂降低乳腺癌发生。

　　他莫昔芬似乎降低基因BRCA1和BRCA2变异携带者对侧乳腺癌的发生风险。作为一级预防用药，证据显示他莫昔芬降低BRCA2携带者乳腺癌发生62％，而对BRCA1健康携带者则似乎没有呈现出降低发生风险的作用。

　　雷洛昔芬

　　同时，第二代选择性雌激素受体调节剂（SERM）雷洛昔芬经历了随机对照研究，而这个研究最初是为了研究其是否可降低患有骨质疏松症的绝经后妇女骨折发生率。结果表明雷洛昔芬治疗四年除了能降低30％的脊椎骨折外，还能降低72％的ER+乳腺癌发生率。通过对自愿接受4年以上雷洛昔芬治疗的妇女进行研究，结果表明其能降低66％的侵袭性乳腺癌发生。尽管雷洛昔芬组血栓发生增加了（RR=3.1），少部分妇女子宫内膜癌发生危险性在延长雷洛昔芬治疗中并没有发现。

　　他莫昔芬与雷洛昔芬作为化学预防用药的比较

　　他莫昔芬与雷洛昔芬这两种药物的直接比较是必要的，NSABP进行了有关研究（STAR试验），并于2006年发布了试验结果。STAR试验记录了侵袭性和非侵袭性乳腺癌、血栓形成、骨折、子宫癌的发生率，试验对象是年龄大于35岁、乳腺癌高发风险的妇女，这些妇女使用Gail风险模型分析预测5年乳腺癌发生风险大于等于1.66。19747名妇女随机分成他莫昔芬组（20mg/天）和雷洛昔芬组（60mg/天），服药持续5年。结果表明：两组非侵袭性乳腺癌、子宫癌及其他癌症发生率数据无统计学差异；缺血性心脏病及骨折发生率两组间也无差异；雷洛昔芬组典型和非典型子宫增生发生率显著低于他莫昔芬组，同时深静脉栓塞、肺栓塞、白内障发生率也低于他莫昔芬组；他莫昔芬组非侵袭性癌症发生率较低，发生率为1.51/1000，而雷洛昔芬组是2.11/1000，但这两组间差异无统计学意义。

　　正进行中的研究

　　ATAC研究（阿那曲唑、他莫昔芬或两者结合）将他莫昔芬与芳香化酶抑制剂（AI）进行比较，并提供了这两者对预防对侧乳腺癌发生的价值。副作用发生率低使芳香化酶抑制剂作为一级化学预防用药非常有吸引力。还有一些正在进行中的临床试验研究在乳腺癌发生高危人群中比较雷洛昔芬与AI、AI与安慰剂的预防作用。

　　观察性研究表明非甾体类抗炎药物（NSAIDs）及他汀类药可能会降低乳腺癌发生率；但目前尚无严格的随机对照研究结论。

　　从长远来看，SERMs预防乳腺癌作用持久而稳定，副作用随时间延长而减少（原因可能是由于他莫昔芬与雷洛昔芬的使用剂量减少，以及小剂量阿司匹林有预防血栓的作用），因此易被女性、预防医生和肿瘤学专家接受。

　　乳腺癌的筛查

　　乳腺X线摄影作为乳腺癌筛查

　　一级预防的建议持续讨论中，尚未常规应用于临床实践，而乳腺X线摄影作为早期筛查手段已经被广泛接受多年，尽管存在争议。

　　筛查的目的在于降低疾病死亡率，因此进行了多年相关研究。在过去25年，乳腺癌诊断、治疗的公众意识提高，因此不论是否筛查，乳腺癌的死亡率都得以降低，很难单独评价筛查对生存率的贡献有多大，也没有证据显示乳房自检能降低乳腺癌死亡率。

　　对于一个要成功实现其目的的筛查计划，需要高依从性（大于70％），需要高质量的放射图片及放射图片的描述、图像引导的组织活检精准度。显然，单纯乳腺癌诊断的确立不能改变其死亡率，还需要良好的治疗。因此，一些筛查计划有各自的终点，不是诊断，而是完成初次治疗。

　　乳腺X线摄影随机对照研究

　　七个已经公布的、有影响的研究得出结论：人群定期乳腺X线摄影筛查可以明显降低乳腺癌死亡率。

　　而基于这一研究结论，出现了许多地区性的、国家性的乳腺癌筛查计划。

　　一项2002年进行的对乳腺筛查研究的系统综述，在2006年被重新评价，并对以往研究提出许多批评：

　　n未进行严格的随机对照设计

　　n许多病例死亡原因不明确，存在偏于乳腺癌筛查组的偏倚

　　n经推测射线引起心血管死亡风险增加，乳腺X线摄影筛查组较对照组摄入射线更多

　　这篇综述得出结论，上述‘足够随机化’的研究并没有显示出筛查组存在生存优势；而得出筛查能带来13年后25％生存优势的那些研究是缺乏最优化随机性。尽管如此，此项综述总结说：筛查增加了不必要的诊断过程；筛查发现了很多增长缓慢的瘤体可能始终都不会出现生物学危险；筛查引起很多导管原位癌（DCIS）的病例被发现，DCIS可能永远不会发展为侵袭性癌症。2002年的这一综述引发了科学界、医学界、甚至综述小组的极大争议。

　　另外一项有关人群乳腺X线摄影筛查长期结果的meta分析显示，筛查可降低年龄大于50岁的乳腺癌妇女22％的死亡率。总体来说，透视筛查用于减少乳腺癌死亡率被接受。然而筛查妇女年龄的上限、以及理想的代价/效果区间尚不确定。乳腺癌发病率随着年龄增加而增加，筛查的顺应性也似乎随着年龄的增加而增加。

　　40-50岁妇女的乳腺X线摄影筛查

　　许多年来，由于较年轻女性乳房的放射密度，人群40-50岁妇女的乳腺X线摄影筛查受到争议，然而meta分析结果证实了在这些人群中筛查减少了15％的乳腺癌死亡率。其他一些研究，一方面证实筛查可减少40-49岁妇女乳腺癌死亡率，另一方面指出乳腺X线摄影筛查具有较高的假阳性率（20-50％），导致很多后来证实不是乳腺癌的患者的焦虑担心。对于这一年龄段的妇女，基于人群的筛查其风险可能超过其优势。

　　毫无疑问，通过足够重视每一阶段的团队工作，并提高质量，乳腺X线摄影筛查计划有助于提高筛查计划内、以及计划外的所有乳腺疾病妇女的医疗标准。

　　乳腺癌的磁共振筛查

　　目前磁共振检查（MRI）对人群乳腺癌高发人群的筛查正在评价中。MRI检查似乎有95％的特异度。在BRCA基因携带者，MRI检查出的癌症数目是乳腺X线摄影检查的2倍，尽管有些乳腺X线摄影检查出癌症而MRI未检查出。目前，MRI及乳腺X线摄影可作为携带BRCA1基因突变的妇女及放射高密度乳腺的BRCA2基因携带者互补的筛查方法。