培美曲塞与胰腺癌治疗的关系
　　1 、体外实验
　　在体外实验中，培美曲塞与吉西他滨对胰腺癌细胞有明显的协同作用，且这种协同作用与给药顺序有关，即先给培美曲塞后给吉西他滨能明显提高胰腺癌细胞的凋亡率。培美曲塞能使细胞集聚于S期，增加吉西他滨的促凋亡效果。培美曲塞通过耗竭dCTP、抑制甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFF)，从而上调脱氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase，dCK)基因的表达。dCK是核苷酸补救合成途径的关键酶，能使吉西他滨磷酸化而激活。目前认为细胞内dCK与核甘酸还原酶(ribonucleotidereductase，RR)比值即dCK／RR与细胞对吉西他滨的敏感性呈正相关，培美曲塞能明显上调dCK表达，但上调RR的能力较弱，因此能提高细胞对吉西他滨的敏感性 。在另一项体外实验中，分别单用5-Fu、多西紫杉醇、奥沙利铂、培美曲塞、雷替曲塞、伊立替康、吉西他滨及培美曲塞联合多西紫杉醇、培美曲塞联合伊立替康、培美曲塞联合吉西他滨作用于胰腺癌细胞株MIA PaCa2，CF-PAC-l和Capan-1，结果显示培美曲塞联合伊立替康有显著协同作用：(1)两药联用能显著降低3种胰腺癌细胞株的IC50 (2)达到协同效果所需的药物浓度在体内能达到；(3)当培美曲塞和伊立替康浓度比为10：1时协同作用最大；(4)这种协同作用也与给药顺序有关，即先给培美曲塞后给伊立替康协同作用最佳。将这3种胰腺癌细胞株种植到裸鼠形成嫁接瘤，先用吉西他滨作用12天(0～12天)，然后将裸鼠随即分为2组，分别用吉西他滨和培美曲塞联合伊立替康继续作用10天(12～22天)，结果显示培美曲塞联合伊立替康组肿瘤体积较吉西他滨组显著缩小，说明在吉西他滨治疗后，再应用培美曲塞联合伊立替康作为二线化疗药物，能取得较好的疗效。
　　2 、临床试验
　　在1项培美曲塞单药用于胰腺癌的Ⅱ期临床试验中，共有42例符合条件的患者参加，给与600mg／m2，每21天给药1次，直到疾病进展或患者不能耐受的毒性出现，显示出与吉西他滨相似的作用效果，反应率5.7％ ，中期生存期6.5月，1年存活率28％。在1项培美曲塞用于老年患者的分析中，共用764例患者参加，根据年龄分为两组，其中271例≥65岁，占35．4％ ，493例<65岁，占64．6％。根据肿瘤类型分为恶性间皮瘤组、非小细胞肺癌组、胰腺癌组。其中在胰腺癌组中有273例患者>65岁和<65岁的患者反应率分别为16．1％
　　、14．9％ ，中期生存期分别为6．6个月和5．9个月，差别无统计学意义。在4级毒性反应方面，老年患者和年轻患者分别为25.8％ 和17％ (P<0．05)。老年患者最常出现的副反应为中性粒细胞减少(分别为33.6％ vs 22．1％
　　，P<0．05)和血小板减少(13．3％． 6．1％ ，P<0．05)，然而在年轻患者中有4例药物相关的患者死亡，而年老患者中无药物相关的死亡。总的来说年老患者和年轻患者对培美曲塞有相似的疗效，年老患者表现出良好的耐受性
　　。培美曲塞与吉西他滨联合应用的Ⅱ期临床试验显示出令人鼓舞的结果，反应率15％ ，中期生存期6．5个月，1年存活率32％ 。然而，2005年一项培美曲塞联合吉西他滨胰腺癌的多中心随机Ⅲ期临床试验报道，共有565例患者参加，其中单用吉西他滨组282例，两药联合组283例，结果显示两药联用与单用吉西他滨对患者生存期无影响，但能提高肿瘤反应率(14.8％ VS．7．7％)，延长无病生存期，提高患者生活质量
　　。在一项评估胰腺癌患者对以吉西他滨为基础的联合化疗疗效的Meta分析中，吉西他滨联合培美曲塞与单用吉西他滨除能提高反应率外，其他生存指标无影响。在吉西他滨化疗失败的胰腺癌患者中，用培美曲塞作为二线化疗药物，共有54例患者参加，每3周给药1次，每次给与培美曲塞500mg／m2
　　，每个循环增加剂量lOOmg／m2 ，最大剂量可以用到900mg／m2 ，同时补充叶酸和维生素B12以预防副反应。结果显示：75％ 的患者存活超过3个月，中期总生存时间分别为20周(从用培美曲塞开始计算)和58周(从发病开始计算)，疾病进展时间为7周。因此能延长患者生存期，改善患者预后 。因此，虽然培美曲塞和吉西他滨联合应用于胰腺癌作用尚有争议，但作为胰腺癌患者吉西他滨化疗失败的二线药物疗效是肯定的。
　　培美曲塞作为一种具有多个作用靶点的新药，从多个途径达到抑制肿瘤细胞生长的目的，无论是临床前细胞或动物实验还是临床研究，都证实具有显著性抗瘤活性，尤其是作为胰腺癌的二线化疗药物，其结果令人鼓舞。其副作用较轻，易于与其他化疗药物联合应用，以提高疗效。补充叶酸或维生素B12能够减轻治疗的毒副反应，改善其耐受性，有利于患者更好地接受治疗。培美曲塞作为一个尚未广泛应用的新药，随着研究的深入，相信未来会得到更多令人鼓舞的结果。