什么是硝酸酯药物的“零时效应”？
　　以硝酸甘油为代表的硝酸酯类药物是 “对付”心绞痛最古老、最常用的特效药，临床上应用已有130余年。因其治疗冠心病、心绞痛疗效可靠，在新疗法不断涌现的今天，仍然是心血管病治疗中使用最为广泛的一类药物。硝酸酯类药物临床应用一般是安全的，但有时会出现“零时效应”，可导致心绞痛的急性发作，甚至诱发心脏性猝死。

　　什么是硝酸酯药物的“零时效应”？通常，为了预防因服用硝酸酯类药物出现耐药，患者多数会采用间歇用药。然而，有人说，这是利弊共存的做法，不适用于不稳定性心绞痛和严重心功能不全患者的治疗。因这类患者多在白天用药，深夜或凌晨时分属于间歇期，间歇给药法会使此时硝酸酯药物浓度降低至最低水平，从而丧失疗效，造成血管收缩、血压升高、心肌缺血加重，反而会促使心绞痛急性发作，甚至诱发猝死风险，因为此现象常发生在凌晨时分，故称之为“零时效应”。不过，“零时效应”是可避免的。为了使硝酸酯类药物达到有效的药理作用，临床上使用大有技巧。
　　硝酸酯药物的制剂与特点：
　　目前临床上常用的硝酸酯药物主要有3种：三硝酸异山梨醇酯（硝酸甘油）、二硝酸异山梨醇酯（如消心痛、异舒吉）和 5-单硝酸异山梨醇酯（如长效异乐定、衣姆多）。硝酸酯具有松弛血管平滑肌的作用，可改善血流动力学、改善心肌供血、解除和预防心绞痛发作的特点。在小剂量时可扩张静脉，使静脉回流减少，降低心脏前负荷。中等剂量时可扩张动脉（如冠状动脉）。较大剂量时，能舒张外周阻力血管和心肌阻力血管来降低血压。
　　根据硝酸酯类药物的药代动力学可分为快速起效制剂和中长效制剂，临床上依照不同的需要选用不同的制剂和给药途径。一、快速起效制剂包括：①舌下制剂：常用有硝酸甘油及消心痛。②喷雾制剂：常用硝酸甘油口腔喷雾剂及二硝酸异山梨酯口腔喷雾剂。③静脉给药制剂：常用硝酸甘油和二硝酸异山梨酯。快速起效制剂的特点为起效快，作用恒定，无肝脏首过代谢。二、中长效制剂包括：①口服制剂，常用消心痛及5-单硝酸异山梨酯，其特点是生物利用度较高，作用时间较长，适用于冠心病的长期治疗，防止心绞痛发生。②贴片、油膏制剂，常用硝酸甘油软膏，硝酸甘油贴片等，经皮给药，持续时间长，无肝脏首过代谢。
　　避免硝酸酯药物耐药和“零时效应”的方法：
　　一般来讲连续长时间静脉应用，使用贴剂或频繁使用硝酸酯类剂型后，在24 ~ 48小时内均可发生硝酸酯耐药现象。硝酸酯耐药的临床表现为：（1）长期相同剂量给药，治疗效果下降，为了达到同样的治疗效果，必须加大剂量；（2）运动耐量下降、心绞痛发作频繁；（3）无药期心绞痛阀值下降。硝酸酯类药物虽可产生耐药性，但又有别于抗生素的耐药性。这种耐药性与药物种类、剂型无关，而与使用方法、剂量有密切的关系。只要不是持续性用药或通过提供硝酸酯空白间期，其耐药性可迅速消除，从而恢复其治疗效果。
　　为避免硝酸酯类药物耐药和“零时效应”，临床上可采用以下方法：第一、避免大剂量给药和无间歇使用缓释剂。每日维持无药期（或低浓度期）在10 ~ 12小时。第二、间歇给药、偏心给药或增量给药。间歇期的长短和时间安排，应依不同患者和所用剂型而异。但部分患者在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象（“零时效应”），可酌情加用β-受体阻断药或钙离子拮抗药。第三、选择白天或夜间投药法。对白天发作频繁的劳力性心绞痛患者，白天服药，夜间给予“无硝酸酯”间期；而对夜间发作的自发性心绞痛，则用相反的方法投药；对清晨起床活动后易发生心绞痛者，宜于起床前舌下含服消心痛。第四、选用短效剂型。长效制剂比短效制剂易产生耐药性，而缓释剂型及透皮剂型更易产生耐药性。所以，在应用硝酸酯治疗心绞痛时，尽量避免使用缓释剂或透皮剂型。第五、联合用药。由于硝酸酯类药物的应用可导致血容量扩张，削弱药物的作用，可与利尿剂合用来纠正硝酸酯类耐药性；与卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，发挥抗心肌缺血作用；与β-受体阻断药、钙拮抗药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药或他汀类药物等合用，可协助防止耐药性的产生；还可与中药如复方丹参滴丸或速效救心丸等合用，也可防止耐药性和“零时效应”。第六、掌握硝酸酯的禁忌证。对该类药物过敏者、肥厚型梗阻性心肌病、严重主动脉瓣狭窄、低血压（收缩压< 90 mmHg）和应用西地那非等磷酸二酯酶5抑制剂者是硝酸酯应用的禁忌证。
　　最后，需要注意的是冠心病心绞痛患者，如果出现硝酸酯药物治疗无效时，切不可盲目多吃、滥吃，应及时去医院就诊，以免耽误治疗时机。而对于急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛以及严重心功能不全的患者，则应住院治疗。