2011年2月 国际三大学术组织：IASLC、ATS、ERS联合发表了对肺腺癌的新的国际多学科分类。上述三个组织的肿瘤学家、呼吸病学专家、病理学家、放射学家、分子生物学家及胸外科专家系统回顾了11368篇参考文献，并举办了一系列的会议，讨论新分类方法的进展，提出推荐意见，并撰写最新的分类标准[1]。

　　　肺腺癌分类的历史演变：

　　1967年、1981年和1999年，WHO制定了肺癌的分类，但当时完全是由病理学家单学科制定的分类方法。直到2004年，才引进了相关的基因学和临床信息。随着肿瘤学、分子生物学、病理学、放射学和外科技术的发展，尤其是发现了EGFR基因突变可预示TKI药物在治疗肺腺癌中的疗效和判断肺癌的预后[2]，培美曲塞和贝伐单抗不适用于鳞癌治疗[3]，以及不同影像学表现对临床治疗、判断病人预后等方面的作用后，多学科综合分类的必要性逐渐显现，从而出现了2011的新分类方法。而它的第一条病理学推荐就是不再使用“BAC”这一术语[1]。

　　细支气管肺泡癌 BAC

　　早在1876年，Louis Malassez教授就发现并报道了一种有别于其他肺部恶性肿瘤的病理类型，它除了保持完整的肺泡结构外，还具有肿瘤细胞分化良好、沿肺泡壁生长、基底膜仅有轻度反应等特点。随着临床资料的积累和实验研究的深入，1960年，Averill Liebow教授正式提出了细支气管肺泡癌的命名，随后该定义被广泛接受，并在1967年WHO的首次肺癌组织学分型中，被列为肺腺癌的两个亚型之一。1999年，细支气管肺泡癌的定义被进一步细化，要求所有的肿瘤细胞都呈鳞屑样生长，肺泡结构保持完整，肿瘤细胞没有侵犯基底膜、血管和胸膜。但是，具有BAC特征的肺腺癌类型众多，致使其应用过于宽泛。它包括小的孤立性外周性腺癌、微浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌、广泛播散的高分期腺癌、粘液性BAC几乎都是浸润性腺癌;而前两种的五年生存率可达到或接近100％，但广泛播撒的高分期的腺癌则预后不佳。正是由于相同诊断出现了不同的预后，BAC的应用受到了质疑。因此，新的分类建议取消BAC的应用，转而使用其他的术语进行替代，从而将原本归为BAC的肺腺癌进一步分为原位腺癌(AIS);微浸润腺癌(MIA);伏壁样生长为主腺癌(非粘液性);腺癌，侵袭为主伴有一些非粘液性伏壁样成分;侵袭性粘液性腺癌[1]。这些建议也被2012版的NCCN指南采纳。而AIS和MIA则是针对影像学上肺腺癌中的阴影为纯GGN或部分实体性结节伴毛玻璃样成分为主使用的新术语，手术切除后的5年生存率也可达到或接近100％[4]。

　　肺腺癌影像表现与病理特征的关系

　　既往的肺腺癌分类方法并不需要参考影像学资料，但新的分类方法中，根据结节中实性成分的大小推荐了对小结节肿瘤的描述术语，包括纯GGN(非实体结节)、实体结节和部分实体结节(半实体结节)。而且明确提出了最大径小于3cm是病理学诊断AIS和MIA的上限[1]。小于3cm的毛玻璃样病灶和实性病灶周围的毛玻璃样影，在组织学上可能为沿着肺泡壁生长的非典型腺瘤样增生或原位肺腺癌。而实性成分则提示病灶中有浸润性肿瘤存在。但存在的问题是3cm这个上限是否合适，大于3cm的毛玻璃样病灶是否也同AIS和MIA一样预后良好?

　　对于部分实性病灶，既往测量的是整个病灶的大小，但由于非浸润成分的预后好，新分类建议在明确浸润范围(实性部分)比实际肿瘤范围更能有效预测预后之前，应同时记录整个肿瘤大小及浸润范围[1]。这就表明以后可能只需要测量实性部分的大小，进而根据测量结果进行TNM分期，部分病人的分期可能会降低。

　　另外，对于肺部多发小结节，不同的影像学表现也可能提示病理类型的不同，进一步影响治疗策略。若肺部多发小结节的实性成分所占比例不同，同时因为新分类还鼓励病理学家以5％增量而非10％的半定量方式记录所有可能出现的亚型，从而能够更加细致和全面的诊断肺癌的类型，各小结节组成不同时，我们可以将这些小结节认为是多原发的，而非转移所致，从而改变了肺癌的分期及治疗策略。

　　由于采用了多学科综合分类的方法，结合临床资料病理学家们能更加准确的对肺部结节进行诊断，尤其是类似于既往诊断为非小细胞肺癌未分类型或难以区别时，若发生肺部小结节的患者是亚洲女性，同时小结节又是位于外周、孤立生长，毛玻璃样或部分实性时，则可以更多的考虑为腺癌并有EGFR突变。

　　肺腺癌的临床表现与生物学行为的关系

　　既往认为非典型腺瘤样增生(AAH)是肺腺癌的浸润前病变，新分类中正式明确AIS和AAH同为肺腺癌中的浸润前病变。在浸润前病变分类中，AAH对应鳞状上皮不典型增生，AIS对应原位鳞状细胞癌。AAH逐渐演变成AIS、然后是BAC、LPA直至腺癌，这是一般肺腺癌的演变过程，从影像学表现亦由小的GGO逐渐增大，并出现部分实性成分，直至最后演变为实性结节或团块。肿瘤的倍增时间也逐渐缩短，AAH倍增时间为988天，浸润性腺癌混合BAC 384天[5]。但并非所有的腺癌都会经历这样的发展过程，部分病灶始终停留在AAH阶段，或有部分则直接发展为腺癌。我们考虑是否需要将腺癌分为非激进型和激进型，从而采取不同的治疗策略。

　　肺腺癌的分子生物学特点

　　正是分子生物学上的突破及TKI药物的出现，使得肺腺癌的治疗出现了革命性的变化。目前已发现的多种与肺腺癌相关的重要分子标志物：(1)EGFR突变状态对晚期肺腺癌患者接受EGFR-TKIs一线治疗后的PFS和有效率具有预测意义。[6](2)EGFR突变肿瘤显示出相对惰性的发展过程[6]。(3)EGFR突变与KRAS突变相互排斥并独立存在[7]。(4)EGFR/KRAS突变阴性者更有可能检测到EML4-ALK融合基因[8]。EGFR突变的发生率在亚裔、从未吸烟、非粘液性腺癌中较高，大约为10-30％，KRAS突变则在非亚裔人群、吸烟和浸润性粘液腺癌中较常见，比例也占10-30％[9]。EML4-ALK融合基因在肺腺癌中的发生率为5％。年轻、男性、从未或少量吸烟患者发生此类改变的机会较大[10][11]。一项正在进行的二期研究发现，有ALK基因重组的病人，克里唑蒂尼对超过80％的患者有效[12][13]，这就使得最新的NCCN非小细胞肺癌指南中提出：对于复发和转移的患者，病理检查为非鳞癌时，需行ALK检测，若为阳性，则使用克里唑蒂尼治疗。

　　肺腺癌新分类的变化

　　此次肺腺癌新分类可以说是肺癌史上的一次革命。首先，它具有临床环保理念：它首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法;由于EGFR-TKI、培美曲塞及贝伐珠单抗这三种新药物的出现，使得病理类型及分子学类型明确诊断的重要性进一步体现，它建议尽可能少做免疫组化，以节省标本进行分子生物学检测，使得靶向治疗的效益最大化。第二，具有整合医学理念：病理学诊断需结合影像学特点、临床特征，同时还需要联合分子生物学检测，共同为临床医师提高准确、全面的诊断，从而指导治疗。第三，倡导个体化医学理念：新分类推荐晚期肺腺癌均应进行基因检测，从而为治疗和预后提高参考因素，同时储备更多的生物标记，为日后的研究提高数据。早期肺癌的治疗策略也受到了影响，基于AIS和MIA手术切除后的5年生存率达到或接近100％，那么外科医生就会考虑放弃传统的肺叶切除+系统淋巴结清扫，目前正在进行的CALGB140503、JCOG0804和JCOG0802都是对比早期肺癌局部切除和标准切除的效果，相信会出现令人鼓舞的结果。

　　肺腺癌新分类对外科治疗的影响

　　新分类的意义：　按照新分类标准，原位腺癌(AIS)的新概念取代了原来的单纯型BAC，以鳞屑样生长为主、浸润成分<5
mm的微浸润腺癌(MIA)取代了原来的BAC伴局灶浸润。这两类患者的淋巴结转移发生率极低，如接受手术切除，可获得接近100％的疾病特异性存活率，其中BAC-AIS被摘掉恶性肿瘤的帽子，与非典型腺瘤样增生(AAH)同被列入癌前病变。肺腺癌新分类令胸外科医师有似曾相识感，如AIS和MIA可能源自乳腺癌病理分类。同样，回顾乳腺癌、肺癌外科发展史，我们也不难发现二者的相似之处。例如，乳腺癌手术至今已有2000多年的历史，经历了“由小到大、再由大变小”的发展过程。肺癌外科步乳腺外科后尘，在短短120年间，已经历了从肺门结构整块结扎的全肺切除、徘徊于亚肺叶切除和肺叶切除，到标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫，再到选择性亚肺叶切除和淋巴结清扫倾向的“由大到小、由小到大、再由大到小”
4个阶段。

　　个体化外科治疗策略：目前肺癌标准术式的确立，主要是根据两大循证医学证据：对于临床分期为Ⅰ～ⅢA期的患者，肺叶切除较楔形或肺段切除可降低局部复发率;系统性淋巴结清扫较淋巴结采样术可提高术后病理分期的准确性和延长患者生存。虽然“BAC”这一词汇将逐步淡出我们的视野，但不管是BAC还是AIS，这类病变生长缓慢、分化良好但善变的特性都不会因此而改变。而近期的肺癌选择性切除个体化外科治疗策略，正是建立在以下两方面重要内容的基础上：影像学技术的不断进步使得诊断毛玻璃样改变(GGO)的敏锐程度增高，从而使周围型直径<2
cm小肺癌的微创手术日益增多，以及大家对AAH-AIS-MIA等一系列特殊类型肺癌的分子生物学特性的深刻认识。

　　肺癌切除范围观念的转变：在2011年这一时点，在新分类标准的外科推荐中，限制性切除的地位仍未完全确立，只是让我们看到了一种趋势。与网络时代的快相对应，任何一种治疗理念的更新都要经历一个相对漫长的过程。这需要我们逐步普及正电子发射体层摄影(PET)/纵隔镜/支气管内超声(EBUS)等术前精确分期手段，进一步提高术中冰冻评估肺癌原发灶、区域淋巴结和切缘的水平，以及提供更多的前瞻性随机对照研究证据，从而更好地指导术中个体化决策。可见，肺腺癌新分类标准见证了肺癌切除范围观念从经验到循证再到个体化这一否定之否定的螺旋式上升过程。