疾病简介
　　先天性巨细胞病毒感染（congenital cytomegalovirus,cCMV）是人类最常见的先天性病毒感染，指由CMV感染的母亲所生的子女于出生2周内证实有CMV感染,是宫内感染所致,发病率占活产婴儿的0.18～6.2％。在不发达国家先天性CMV感染的发生率为1.2％（0.9～1.3％）,在中等度发达国家发病率为0.39％（0.3～0.5％）。巨细胞病毒是一种DNA病毒，属疱疹病毒属。先天性CMV感染只有10％是有症状性感染，如小头畸形、脑水肿、颅内或腹腔内钙化等，死亡率30～40％。其余90％出生时虽无临床症状,但10％～15％将会产生后遗症,包括听力障碍、智力发育迟缓等。北京大学第一医院新生儿科姜毅
　　病原学
　　人巨细胞病毒属于疱疹病毒，为DNA病毒，有两层衣壳，病毒直径150~200nm，是疱疹病毒中最大的病毒。此病毒在-40C可保存数日，对乙醚、氯仿等脂溶剂敏感，20％乙醚处理2小时,560C半小时、紫外线下5分钟可杀灭病毒。
　　分类
　　CMV感染根据发生的时间不同分为以下几种：
　　先天性感染：指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内（含14天）证实有CMV感染，是宫内感染所致。
　　围生期感染：指由CMV感染的母亲所生的子女在出生14天内没有CMV感染，而于生后3～12周内证实有CMV感染，是婴儿在出生过程中或通过吮吸母乳、密切接触引起的感染。
　　生后感染或获得性感染：指婴儿在生后12周后发现CMV感染。
　　孕母感染情况
　　育龄妇女CMV血清学阳性率与社会经济地位有关,在发达国家育龄妇女CMV的群体阳性率为55％,而不发达国家为85％。有研究统计我国育龄妇女感染率为90％以上，孕妇CMV感染率达79％～97％,活动性感染率为11.23％。孕母感染后大多数没有任何症状，所以常常对此不知情，但这些感染的孕妇作为传染源可以长期排毒，在其血液、泪液、唾液、尿液、羊水、生殖道分泌物中都可检测到CMV。孕母感染可为原发、继发或不同CMV病毒株的再次感染。妊娠本身可能增加妇女对CMV的易感性或导致潜伏感染的激活。孕期母体活动性感染(包括原发感染、外源性再次感染或内源性潜伏感染的重新激活)均可导致胎儿、新生儿先天性感染。母亲感染艾滋病、早产儿、在新生儿重症监护病房（NICU）住院都是先天性CMV感染的高危因素。
　　传播途径
　　在子宫内母亲感染后首先感染胎盘,大量的白血球积聚在绒毛间腔,继而病毒通过胎盘屏障到胎儿体内。另一种途径是感染的白血球通过脐血管进入胎儿循环造成血源性病毒传播。病毒主要位于子宫内膜基质细胞、血管内皮细胞及白细胞等细胞质内,中性粒细胞可将病毒携带到子宫毛细血管内皮细胞, 进一步感染固定绒毛的血管内皮细胞滋养层, 导致胎盘感染和绒毛退行性变, 这可能是导致子代生长发育异常的原因之一。隐性感染孕妇在妊娠后期,可从泌尿道或宫颈排出CMV，分娩时婴儿接触产道分泌物或者血液可被感染; 由于产妇唾液、乳汁等分泌物中存在CMV，所以生后感染主要是通过与母亲密切接触和通过母乳传播病毒给新生儿。
　　影响母婴传播的因素
　　1、孕妇原发感染(primary　infection)或再发感染(recurrent infection):原发感染指初次感染；再发感染,指内源性潜伏病毒激活(reactivation),或再次感染(reinfection)外源性不同病毒株,或更大量的同种病毒株。原发感染比再发感染更容易传播CMV给胎儿。孕妇原发感染母婴传播率是30-40％,而复发感染的传播率是1.4-6％。妊娠时1～4％发生原发感染，母婴传播的危险性30～40％；再发感染率10-30％，病毒传播的危险性是1-3％。原发感染尿中排毒率比再发感染大10倍，婴儿出现症状和远期后遗症的比例高于再发感染，原发感染还增加流产、死胎的危险。复发感染孕妇所生新生儿0.2％～1.5％发生后遗症,但严重后遗症较少。
　　先天性CMV感染中30-50％由孕妇再发感染引起。再发感染的母亲对CMV有一定免疫力,胎儿感染时毒力降低，但不能完全避免感染。
　　2、孕妇病毒负荷量：孕妇血中CMV DNA含量标志着其病毒传染性的强弱。国内一项研究中孕妇HCMV DNA拷贝数<105copies/mL，没有宫内感染发生，DNA拷贝数在105、106、107、108copies/mL时宫内感染率分别为18.75％、28.57％、33.33％和60％。当血中CMV DNA量达到2.62×105copies/mL以上时,应考虑有宫内感染的可能。
　　3、孕期感染时间:孕妇感染可以发生在怀孕的任何时期，如果孕妇在怀孕早期感染，可使胎儿组织器官发育障碍而引起先天畸形、流产、死胎；如果孕中期以后感染,胎儿组织器官分化已完成，受感染的胎儿细胞可以变性坏死、组织器官发育受阻，从而引起宫内发育迟缓、中枢系统损害、死胎、死产；如果母亲在孕晚期感染由于胎儿组织器官已经基本发育成形，因此感染主要造成胎儿肝、肺、肾脏损害。组织器官可有中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、单核细胞的浸润等；感染细胞受CMV大量复制的影响，形成巨细胞样改变，同时形成细胞内包涵体。
　　4、社会经济状况和母乳喂养：家庭经济条件对孕妇CMV感染也会产生影响，国外研究发现，在高收入组孕妇中64.5％血清CMV抗体阴性（为易感人群），其中1.6％孕期发生原发感染；在低收入组孕妇中23.4％血清CMV抗体阴性，3.7％发生原发感染。两组宫内传播率接近（分别为39％和31％）。在先天性CMV感染中，低收入组25％由原发感染引起，高收入组63％由原发感染引起。高收入组易感人群比例高，原发感染的发生率也更高，对胎儿的影响更大。是原发CMV感染的高危人群。
　　巨细胞病毒可随乳汁排出, 可通过母乳喂养将病毒传染给婴儿。受乳汁传播CMV的足月儿大多无症状，神经后遗症和耳聋的几率也比较低，因此母亲有CMV感染时所生出的足月儿可不停母乳，因为此时母乳喂养也不一定就会导致新生儿感染，母乳喂养的益处大于感染带来的风险。但是对于早产儿、低出生体重儿和极低出生体重儿来说由于其免疫功能发育不全，喂养CMV血清阳性母亲的母乳可导致CMV感染。巴氏灭菌法（65度，30分钟）可有效地根除母乳中的巨细胞病毒的传染性；冷冻（-200C）解冻法可降低体外母乳样品中CMV的传染性, 但并不能完全根除风险。
　　CMV感染的诊断
　　(一)孕妇CMV感染的诊断
　　孕妇感染CMV后大多无明显临床症状，有症状不到5％，极少数表现为单核细胞增多综合征。常见症状为持续发热、肌痛、淋巴结肿大等,妊娠妇女很难意识到己被感染且已传给胎儿。孕妇最好在妊娠前进行CMV血清学检查，以确定是否曾经感染过CMV，特异性抗体阴性者为易感人群。妊娠后特性抗体由阴性转为阳性可诊为原发感染。但是很多孕妇产前未做过CMV抗体检测，所以当血中有特异性抗体时，应该证实是否为原发感染,以判断对胎儿的风险。CMV-IgM抗体是急性或近期感染的指标，可出现在原发感染、外源性再次感染或内源性潜伏感染的重新激活,可持续阳性18个月,原发感染急性期过后6-9个月仍可检测到，在其他感染例如微小病毒B19、EB病毒感染时可以有假阳性。
　　大多数孕妇原发感染CMV-IgM阳性而IgG阴性，或者IgM阳性和/或IgG由阴转阳或相隔3周效价明显升高也提示原发感染。大多数妇女妊娠前已感染了CMV,血清CMV-IgG 阳性,如果孕期潜伏于体内的CMV被激活或再感染外源性CMV时,仍可使胎儿经胎盘感染,此时IgM阳性，因此孕妇应同时测CMV-IgM和IgG抗体，以判断原发感染和再发感染。
　　CMV-IgG亲和力(IgG avidity)是目前确定原发感染的最可靠的检验指标，抗体亲和力代表多价抗体与多价抗原结合的能力。原发感染时产生的抗体对抗原的亲和力比再发感染低很多，随着免疫反应的成熟，亲和力缓慢增加，因此低亲和力代表急性或近期CMV感染。在孕16-18周测抗体亲和力可识别出所有可能感染胎儿和新生儿的孕妇，其敏感性100％。但是孕20周后敏感性明显降低，仅为62.5％。
　　新生儿诊断
　　1、临床症状：CMV感染后出生时多数没有症状，只有10％是有症状的感染，可表现为全身性感染，有小头畸形，头颅B超或者CT可发现脑室周围钙化。有的婴儿肺炎可由CMV感染导致。但是肺炎常发生在生后前几个月，因此不易与其他原因引起的肺炎鉴别。新生儿期还可发生眼睛的病变，有脉络膜视网膜炎，白内障和失明占10-20％。其他脏器也可以受损，可有耳聋，肝、脾肿大，黄疸，血小板减少性紫癜。也可为单一脏器受损表现，如单纯血小板减少，CMV肝炎（肝内和肝外胆道梗阻，黄疸）；90％为隐性感染，出生时无症状，以后出现迟发症状，如肝炎，出现转氨酶逐渐增高，食欲不振，恶心，呕吐等肝炎症状。还可以出现神经系统症状，如智力低下，听力障碍等。
　　2、血清学检测　在先天性CMV感染的诊断中,血清学检查敏感性和特异性都较病毒检测差。新生儿CMV-IgG可经胎盘来自母亲，IgM抗体不能通过胎盘，因此新生儿生后2～3周内CMV-IgM抗体阳性则表示有先天性CMV感染，但也会有假阳性和假阴性。约27％的感染儿不能产生IgM，IgM抗体阴性不能排除HCMV感染的可能。
　　3、快速培养技术：这种方法可以在24～48小时检测出CMV。在单层细胞中加入诊断样品后，加入用免疫荧光或者免疫过氧化酶标记的抗体，以检测CMV感染细胞产生的早期抗原。
　　4、病毒分离和PCR技术: 取血液、尿液、唾液等标本接种于成纤维细胞,培养后分离病毒,是诊断的金标准。但操作繁琐,未得到广泛应用。聚合酶链反应方法（PCR）广泛用于CMV基因组的检测，其敏感性和特异性取决于所用探针的CMV基因范围和所用方法。巢式PCR虽然更加敏感，但是也增加了假阳性的危险。此法虽敏感性高,但不能区分原发与继发感染。有人认为血浆CMV-DNA阳性代表活动性感染。
　　5、CMV抗原血症的检测:对白细胞中的CMVpp65抗原进行免疫染色并将其检测出来。CMV抗原血症的诊断有助于CMV感染的早期诊断或可用于发病预测。目前广泛用于器官移植病人以及HIV感染患者所发生的CMV视网膜炎、间质性肺炎等严重CMV感染,做发病预测及疗效判定。抗原血症阳性时可确诊宫内CMV感染，但其敏感性仅有45.5％。
　　6、超声：超声检查可以对CMV感染预后做出判断。超声异常主要包括脑室周围和脑室钙化、脑室扩大、囊形成、小脑损伤。有CMV实验室和临床征象的患儿更易出现脑超声异常。头颅CT与B超相比优越性不大；而头颅核磁（MRI）检查可能漏掉钙化但可比B超发现更多的异常，如神经迁移障碍、脑白质营养不良、髓鞘化延迟、可发现B超漏掉的囊肿等。所以对有症状的先天性CMV感染，超声检查可以做为一个过筛手段以估计预后，与其他影像学方法比更经济和方便，可以在床边完成。
　　7、听力检查：由于CMV感染后可以出现听力受损，因此对于有CMV感染的婴儿要定期进行听力检查，包括听觉诱发电位，以早期发现听力受损，及时治疗。
　　新生儿缺氧缺血性脑病是围产期新生儿因缺氧缺血引起的胎儿和新生儿的脑损伤。
　　主要由宫内窘迫、新生窒息缺氧引起。是围产期足月儿脑损伤死亡和伤残的最常见原因。严重脑病可留下癫痫、智力低下、脑瘫等后遗症，给家庭和社会带来很大负担。北京大学第一医院新生儿科姜毅
　　新生儿缺氧缺血性脑病的诊断需要满足下面条件：(1)异常产科病史,以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心<100次/min,持续5min以上;和/或羊水Ⅲ度污染) ,或者在分娩过程中有明显窒息史;(2)重度窒息,指Apgar评分1 min≤3分,并延续至5 min时仍≤5分,和/或出生时脐动脉血气pH ≤7.0; (3)出生后不久出现神经系统症状（意识、肌张力、反射）,并持续至24 h以上, 病重时可有惊厥,脑干征(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失) 和前囟张力增高;(4)排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐,以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。辅助检查包括头颅CT、核磁、B超、脑电图等异常。
　　新生儿缺氧缺血性脑病根据病史、症状、体征、影像学检查结果可以分为轻、中、重三种类型。轻度脑病一般3天之内症状体征恢复正常，不留下后遗症，而中、重度脑病可以留下后遗症。
　　诊断新生儿缺氧缺血性脑病应该有胎儿或新生儿缺氧的病史，这点很重要。生后还要有神经系统异常的表现，例如意识和肌张力的改变，孩子可表现为爱哭，哭声尖直，兴奋易激惹，睡眠少常睁着眼，或者神经抑制的表现，例如嗜睡、不哭不动、对刺激没反应，四肢发紧抖动或者四肢松软。辅助检查例如头颅CT有低密度影、头颅超声有脑水肿表现等有助于诊断。
　　我们在临床工作中常常遇到婴儿被当地医生诊断为缺氧缺血性脑病，但是出生时很顺利，没有宫内和出生时窒息或者缺氧史，仅仅因为头颅CT发现有低密度影就诊断缺氧缺血性脑病，甚至孩子连神经系统异常表现都没有，因此给予连续几个月的营养脑细胞经脉输注。这种做法其实是很不妥的。
　　即使新生儿有上述脑损伤的症状，有头颅CT或者核磁、B超异常，也不一定就是缺氧缺血性脑病。因为引起脑损伤的病因很多，包括严重黄疸、颅内出血、宫内病毒感染、遗传和代谢性疾病，都可有神经系统异常表现，因此确认没有缺氧史的新生儿，不应随便诊断为缺氧缺血性脑病。
　　轻度脑病因为不留下后遗症通常不需要治疗，中重度脑病的治疗疗程也取决于治疗的效果和患儿的表现，对于没有神经系统异常症状和体征的婴儿不需要连续几个月的静脉营养脑细胞药物治疗。对于有脑损伤后遗症表现的婴儿，例如表现为智力发育落后、肌张力异常的婴儿，也应该以康复训练治疗为主，而营养脑细胞药物的疗效不能确定，这在国际上也是有争议的，因此治疗的重点应该放在康复上。