不论是欧洲还是亚太地区及我国的慢性乙肝治疗指南都明确指出:慢性乙肝的主要治疗目标是预防肝硬化、失代偿肝病、肝细胞癌的发生,最终防止乙肝病毒感染相关的死亡。慢性乙肝的致病因素是乙肝病毒,控制乙肝病毒自然成为控制乙肝病情进展的关键因素,也是实现慢性乙肝主要治疗目标的基础。
目前抗乙肝病毒的药物主要有干扰素和核苷类似物两大类,他们都能有效控制病毒的复制,尤其是核苷类抗病毒药物对HBV DNA复制具有很强的抑制作用,如替比夫定和恩替卡韦使用48周,对HBV DNA的抑制强度可达6个指数级以上(即HBV DNA下降超过6 log拷贝/ml)。HBV DNA是以cccDNA(共价闭合环状DNA)的形式整合在肝脏细胞核中,而HBV cccDNA的清除平均需要14.2年,因此坚持治疗是维持抗病毒疗效的关键,且坚持足疗程的治疗可以减少病毒耐药和复发的机会。
但坚持治疗和终身治疗可以画上等号吗? 中国大约有1.2亿HBV携带者,其中约有3000万慢性乙肝患者。那慢性乙肝到底有多可怕呢?严格来说慢性乙肝并不是我们想象中那样可怕的。
需要终身治疗的疾病 首先,我们认识一下什么样的疾病需要终身治疗。一般认为符合下面三个方面的疾病需要终身治疗:
⑴在不进行针对性的治疗情况下,疾病会进行性发展;
⑵ 致病因子不可自行消除或者疾病基本不能自行逆转;
⑶ 疾病在病情稳定后停止针对性治疗的药物,病情很快复发并出现进展,不会出现持续性的治疗应答反应。符合这三个条件的常见疾病是高血压、原发性糖尿病和艾滋病等。
慢乙肝需要终身治疗吗? 我们看到世界各地制定的慢性乙肝抗病毒治疗指南中都有相应的停药标准。我国制定的慢性乙肝治疗指南制定的核苷类治疗的停药标准为:在完成1年基础治疗后,HBeAg阳性患者HBV DNA检测不到且HBeAg血清学转换后,经监测2次(每次至少间隔6个月),仍保持不变且ALT正常者可以停药。
HBeAg阴性患者,当HBV DNA检测不到后监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限且ALT正常时可以停药。因此,慢性乙肝尚不属于需要终身治疗的疾病,而且每年有2%的患者病情可以自行逆转。在2009年欧洲肝病指南(EASL指南)中进一步明确指出,HBeAg阴性患者、没有获得HBeAg血清学转换HBeAg阳性患者、肝硬化患者( 包括已出现HBeAg血清学转换的肝硬化患者) 应接受长期治疗。
同时,EASL指南也明确了有限治疗的概念、适用人群和停药指征:HBeAg 血清学转换是核苷(酸)类似物进行有限治疗的目标,有研究表明,核苷(酸)类似物进行治疗时, 在HBV DNA 检测不到的条件下,如果获得HBeAg血清学转换,可以再继续治疗24周到48周后停止治疗。
“双达标”的抗病毒理念 因此对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者,“双达标”的抗病毒理念显得尤为重要。那什么是抗病毒治疗的“双达标”理念呢?就是指使用抗病毒治疗后,HBV DNA定量下降至检测不到的水平,且同时实现HBeAg血清学转换,即患者血清监测HBeAg从阳性转为阴性,并且出现抗-HBe。
目前国内上市的核苷类抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦、替比夫定和恩替卡韦四种药物。恩替卡韦对HBV DNA抑制效果强,耐药率低,但该药的HBeAg血清转换率较低,因此,对HBeAg阳性患者来说,达到满意终点停药的几率较低。
目前有研究证明可实现“双达标”满意效果的最佳药物是替比夫定,尤其是对于治疗前HBV DNA
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