近来欧洲的MDS诊治指南在Blood杂志上发表,全文不算附录22页,为了节约时间、突出重点,对该文做了简读介绍。
诊断和方法
MDS人群年发病率约5/10万,但至60岁以上人群达20-50/10万。
MDS的诊断是要能说明患者的血细胞减少是由于MDS克隆所致,而不是其他反应性或者克隆性的造血干细胞疾病所引发。因此,诊断所做的一切是要证明:1、不是反应性的病态造血和血细胞减少,是克隆性疾病;2、克隆性疾病是恶性的,MDS特征性。
首先是详细的病史,物理化学物质接触/暴露史,用药史,吸烟饮酒史。年轻患者要注意家族史,排除是否遗传性造血功能衰竭症的可能。
随后是全面的体格检查。
其他遗传性造血功能衰竭症特异基因
在排除血细胞减少不是由于非恶性肿瘤因素所致,需要进一步确定是否为MDS。首先是形态学――外周血细胞和骨髓造血细胞病态造血的评价。活检能够提供关于增生度、纤维化和细胞构成分布的信息。细胞遗传学检测非随机性染色体变化。
建议
测定获得性体细胞基因突变,确定诊断和评价预后
在骨髓中仅有1系病态造血,而外周血的血细胞减少不严重者,在无原始细胞增多,特异性病态造血(如环状铁粒幼细胞>15%),染色体异常时,依WHO标准可以诊断为RCUD,但是本指南建议暂不诊断,6个月后再复查。因为即使是MDS,此类患者血细胞仅轻度减少,多不会快速进展。
已有报道,在染色体正常的MDS患者中约近半可以发现有癌基因突变,并且和预后相关,因此有必要开展MDS的多重PCR技术测定这些基因的突变。
形态学
同2008的WHO标准,骨髓细胞分类计数需分类500个骨髓有核细胞,外周血细胞分类计数需分类200个有核细胞。至少计数红系100个有核红细胞,30个巨核细胞。病态造血≥10%可认为该系异常,而环状铁粒幼红细胞需要达>15%。环状铁粒幼红细胞要求最少5个铁颗粒,绕核至少1/3。原始细胞可以有颗粒或者无颗粒,但未出现核旁高尔基区。一旦出现核旁高尔基区则为早幼粒细胞。
外周血和骨髓的病态造血特征。形态学指标使用经历了较宽松的FAB,然后是严格的维也纳标准,现在再趋相对的宽松。
骨髓活检
所有疑似MDS的患者应该行骨髓活检,可以提供关于增生度、巨核细胞、原始细胞、骨髓纤维化及非造血细胞(比如转移瘤细胞)的信息。活检应该以苏木精-伊红染色或Giemsa染色,免疫组化应包含:髓过氧化物酶(MPO)、血型糖蛋白A或C、CD34、CD117、巨核细胞(CD61或CD42b)、单核细胞(KP1/CD68,PGM1/CD68R)、CD20(B细胞)、CD3(T细胞),以及Gomori’s银染评价骨髓纤维化情况。
活检见到CD34+细胞、环状铁幼粒细胞以及粒细胞、巨核细胞病态造血有助于低增生性MDS与再障鉴别。
流式细胞术细胞免疫表型
MDS诊断的最大障碍就是形态学的病态造血是MDS的特征,但又不是MDS所特异,不能以此与非克隆性的血细胞减少症者相区别。
流式细胞术细胞免疫表型能显示不同系列细胞的未成熟/成熟的发育模式,形态学上单系异常而表型多系表达异常(如RA成为RCMD),甚至有助于无显著病态造血、原始细胞增多和特征染色体改变者的诊断。问题在于方法的标准化,包括标本取样、加工、检测,以及分析所用的最少/最佳抗体组合,然后最重要的是对流式结果的判读。
细胞遗传学
50-60%的MDS有染色体异常,染色体分析能助于确定克隆性和判断预后,一般要求分析最少20个分裂中期的细胞。
核型异常分布比例是源于WHO资料,但是有这些特征性核型异常者即使形态学病态造血不达到10%,亦可以诊断为MDS-U(MDS unclassified)。
FISH分析的是已知的染色体异常,约15%的染色体核型正常者以FISH仍可发现异常,或者FISH用于复杂染色体核型改变的确认。G带技术核型分析失败,可用FISH再检测。
分子生物学
单核苷酸多态性技术进行的全基因组测序,发现了MDS中许多基因异常:TET2、ASXL1、DNMT3A、CBL、ETV6、EZH2、IDH1、IDH2、KRAS、NPM1、NRAS、RUNX1和TP53,多数与表观遗传学修饰相关。而且值得指出的是,剪接子复合物的基因异常发现与MDS高度特异相关,有或者无环状铁粒幼细胞中85%或者44%涉及此类基因异常,较多见的是:SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2,相对低比例的是SF3A1、SF1、U2AF65和PRPF40B。
分子生物学指标在诊断和预后上有很重要地位。约一半的核型正常的MDS中能发现有基因突变,而国际MDS工作组也正在进行关于MDS基因突变的预后影响分组研究。
MDS分型
建议使用WHO2008分型。但是强调不是说FAB分型就完全不考虑,许多原始细胞在20-30%者的临床表现和治疗反应仍然更类似MDS,而非AML。
无Auer小体
1、两系血细胞减少偶见,全血细胞减少应诊断为MDS-U。
2、如果骨髓中原始细胞<5%,外周血中2-4%,则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%,应诊断为MDS-U。
3、伴有Auer小体,原始细胞在外周血中<5%,骨髓中<10%,应诊断为RAEB-2
危险因素评价
预后分组
所有的患者应该按照IPSS预后分组。临床前瞻性研究应该使用WPSS和IPSS-R分组。
患者相关危险因素
包括了年龄、体力状态、合并症、体能储备(脆弱/耐受性)、营养状态和认知能力。
对于较危组MDS,合并症会影响预后,对非白血病死亡率大。而较高危组,由于转白风险大,合并症主要影响了治疗的耐受性。有MDS合并症指数和MDS移植指数供参考。其他预后指数有Charlson合并症指数、成人合并症。
生活质量评价
对于多数MDS,有质量的生活和延长生存期可能更好的选择。因此,要评价生活质量,一般采用的是EORTCQLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30),或者FACT ( Functional Assessment of Cancer Therapy) 问卷表。
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