肾移植到今天已经走过了半个世纪,半个世纪以来,肾移植作为治疗终末期肾衰的方法使无数尿毒症患者获得了新生。半世纪以来,肾移植技术以及理论获得了长足的发展,手术技巧的发展、免疫排斥理论的进步以及新型免疫抑制剂的出现,使得肾移植术后早期急性排斥反应、超急性排斥反应大大降低,术后1年无论是人肾存活率都获得了极大的提高。正是这些技术的发展,使得肾移植正真走向临床,成为治疗终末期肾衰的常规方法之一。
现代免疫排斥研究表明,术后的排斥反应发生的概率与术前移植受者体内存在抗体水平直接相关,与供受者之间HLA匹配程度也相关。因此各家移植中心都非常重视患者术前抗体水平的筛查,尤其是抗HLA抗体的检查即FLOW-PRA,对于术前HLA抗体水平在正常范围内的移植受者,通常认为是排斥低危患者,此类患者如果配型成功,那么移植手术可以进行。如果患者术前抗体水平超过正常水平,尤其是进一步筛查所含抗体中有存在针对供体基因位点的,则视为术后排斥甚至于超排的高危患者。对于这类患者在肾移植术前必须将抗体水平降低,尤其是针对专门供体基因位点的抗体水平需要降低到安全水平以下,才能进行手术。患者体内针对供体的基因位点的抗体我们称之为供体特异性抗体(Donor
special antibody
),简称DSA。如果说术前FLOW-PRA水平高可以比喻为体内存在在抵抗异体的军队数量众多,那么如果存在DSA,则可以理解成这只军队中的特种部队,而特种部队往往是执行“定点清除”行动的。因为DSA作用的位点是供肾所存在的,因此移植受者术前如果存在DSA,那么在术后此类抗体将直接攻击移植肾脏,造成严重的排斥反应,甚至于造成超急性排斥反应。现代研究表明术前存在DSA的患者在术后无论是排斥反应发生率以及移植肾长期存活方面都存在明显差异,对于术前存在DSA的患者而言,术后急性抗体介导排斥反应的发生率超过35%,超过15%的患者在术后1年内移植物丢失。而术前DSA阴性的患者发生急性抗体介导排斥反应的概率<5%。
然而与短期人肾存活率不断上升相对应的是移植肾的长期存活率却一直徘徊在较低的水平。这其中慢性体液性排斥反应或者慢性抗体介导的排斥反应占据主要原因。那么对术前FLOW-PRA为阴性的患者而言,术后仍有新产生抗体的可能。而术后新产生的抗体往往可以介导慢性体液性排斥反应。据术前抗体阴性的患者,术后第一年约有10-20%的患者新产生抗体,而此后每年约有3-4%的患者新产生抗体。而这些新产生的抗体中有一部分是供体特异性抗体,即DSA。对于这些新产生的抗体,尤其是DSA目前的研究表明对移植肾产生持续性的损害,引起抗体介导排斥反应。也是移植肾长期存活率一直徘徊在较低水平的原因。
而术后新产生抗体尤其是DSA,与移植物损伤、移植肾功能受损最终导致移植物丢失之间存在时间上的前后关系。抗体产生于肌酐升高之前。患者术后新产生抗体,抗体持续介导移植物损伤,引起抗体介导的排斥反应,一段时间以内,由于移植肾有代偿功能,临床并不表现为肌酐升高,但随着移植肾损伤持续到一定阶段,临床出现肌酐升高,最终导致移植物丢失。
而研究表明对术后抗体进行定期监测,在发现患者术后出现新产生的抗体,尤其是DSA时给予患者进行去抗体的相关治疗,可以部分甚至于全部清除抗体,缓解移植物损伤,明显延长移植物存活。
因此对于术后抗体的监测十分重要,现代研究表明对于抗体的监测不同的个体频次并不相同,同时监测的方法也很重要。简单说对于术前抗体阴性的患者,在术后第一年内可以进行2-3次的抗体检查,此后每年进行一次抗体检查。而对于术后新产生抗体的患者而言,每6月应该进行一次抗体的检测。
同样检测方法也很重要,好的检测方法具有敏感性强,位点筛查准确,尤其是DSA的检测。国内大部分的移植中心仅能进行FLOW-PRA的检测,即对于抗体的水平进行检测,但并不能就抗体针对的位点进行检测,因此无法准确识别DSA。而南京军区南京总院肾移植中心自2013年12月改进了检测抗体的方法,目前利用Luminex进行抗体的筛查以及进一步抗体位点的检查,目前是国内少有的几家可以进行抗体细分及DSA检测的单位。在临床上利用新方法进行DSA的检测,早期发现DSA并进行相应的去抗体治疗已经使得很多患者获益。
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