多发性骨髓瘤(MM)是一种血液系统常见的恶性肿瘤，德国 南京鼓楼医院血液内科陈兵Röllig 教授最近将 MM 的流行病学、发病机制及疾病诊疗进行综述，于 2014 年 12 月 23 日在线发表于 The Lancet 杂志上。

　　MM 是一种肿瘤性疾病，以骨髓中克隆性浆细胞增殖、血清和尿液中可检测出其分泌的单克隆免疫球蛋白为主要特点。随着对骨髓微环境中肿瘤性浆细胞及骨髓龛位关系，及其在疾病进展及治疗耐药中的作用的认识进一步加深，可更好的研究新的治疗药物，以达到与细胞抑制治疗起协调作用。

　　随着自体干细胞移植技术及支持治疗的改善，在过去的几年时间里，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药的使用，已经大大地提高了患者的反应率及生存率。目前临床研究多集中在治疗疗效及生活质量之间的平衡、最佳的治疗顺序、通过多种治疗方式达到长期缓解抑或治愈的问题、高危冒烟骨髓瘤的抢先治疗以及维持治疗所起到的作用。

　　随着目前进行的临床试验结果逐渐得出，以及一系列令人振奋的新的治疗方式，使得在未来持续改善患者的预后成为可能。

　　流行病学

　　MM 是一种恶性浆细胞疾病，易侵犯骨及骨髓，在欧洲及美国的年龄校正的年发病率为 6/10 万，在非裔美国人中的发病率是其 2-3 倍。

　　MM 诊断的中位年龄为 69 岁，其中四分之三的患者在诊断时年龄超过 55 岁，三分之二为男性。随着更多有效治疗措施的出现及支持治疗的改进，在过去二十多年的时间里，中位生存期由 3 年增加到 6 年。在美国 2006-2010 年期间，年龄校正的死亡率为 3.4/10 万。

　　发病机制

　　MM 具有较强的骨髓依赖、体细胞免疫球蛋白基因高度突变、无 IgM 表达。与正常浆细胞不同的是，骨髓瘤细胞具有返回到低增殖状态的潜能。

　　微环境的作用

　　目前有关骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互影响的研究多集中在细胞与细胞及细胞与基质的相互影响，生长因子及细胞因子。微环境的细胞构成包括骨髓基质细胞、成骨细胞、内皮细胞、固有及适应性免疫系统细胞，后者包括调节性 T 细胞。骨髓瘤细胞及骨髓微环境的可相互影响。

　　骨髓瘤干 / 祖细胞

　　由于目前所有的治疗措施，包括干细胞移植，均不能治愈多发性骨髓瘤，目前正在研究一种治疗方式，能够靶向根除一群能不断补充肿瘤的细胞群。连续性移植模型及体外克隆试验发现，MM 干细胞是 CD38-CD19+CD27+ 的 B 前体细胞群的一部分，不表达 CD38、CD138 等骨髓瘤细胞的典型分子标记。

　　MM 的克隆演化

　　全面的高分辨率基因组研究阐明了骨髓瘤在诊断及疾病进展时的克隆组成，与之前所认为不同的是，包括 MM等肿瘤并非源于单个肿瘤干细胞，而是由多种不同克隆亚群的肿瘤细胞组成，并且具有很大的遗传学差异性。

　　在临床上常出现双克隆疾病，抑或在复发的 MM 患者出现单克隆免疫球蛋白转换，也更加支持这个理论。在MM自然病程中的克隆演化，以及疾病治疗及复发过程中主要及次要克隆的转化是目前一个新兴领域。

　　MM 的症状、诊断及疾病监测

　　症状性 MM 最常见的临床表现有贫血、感染、溶骨性或骨质疏松性骨病及肾功能衰竭，偶尔有部分患者在无症状期得以诊断。总体而言，对于 MM，目前较以往能够得到更早的诊断。对于背部疼痛(尤其是老年患者)，不明原因的贫血，需立即筛查是否存在 MM。

　　MM 标准的筛查项目包括血清总蛋白，血尿蛋白电泳，血尿免疫固定电泳，血清免疫球蛋白游离轻链(FLC)的检测，以及其他的指标，包括：全血细胞计数、血肌酐水平、电解质测定、LDH
及β2- 微球蛋白水平等。对于可疑的 MM 患者，需进行骨髓涂片或骨髓活检。

　　若血尿蛋白电泳可发现单克隆蛋白、FLC 比例病理性异常、以及浆细胞比例≥10％，则可诊断为 MM。对于符合上述标准但浆细胞比例<10％ 的患者，若单克隆蛋白≥3g/100ml 时，同样可诊断为 MM。对于不分泌型MM，其诊断需要求骨髓浆细胞比例超过 30％ 或活检发现浆细胞瘤。

　　对于骨及骨外单一部位的浆细胞受累，并且骨髓浆细胞比例<10％ 及较低的单克隆蛋白水平，则可诊断为孤立性浆细胞瘤，其在预后及治疗方面，同症状性 MM 均明显不同。对于 MM 患者，出现终末器官损害是治疗的适应症，无终末器官损害的 MM 称之为冒烟型 MM。

　　MM 患者需进行全身放射性骨质检查，以发现溶骨性损害、严重骨质疏松及病理性骨折。当出现症状的部位通过常规 X 线未发现异常时，可以应用 MRI 级 PET-CT 检查。

　　对于具有单克隆球蛋白的患者，但骨髓浆细胞比例<10％ 或较低的 M 蛋白水平，则诊断为意义未明的单克隆丙种球蛋白血症 (MGUS)，其无需治疗但需定期随访，因为其具有进展为 MM 的潜在可能，其每年仅有约 1％的患者进展为 MM。

　　对于出现肾病综合征、心力衰竭、非糖尿病患者的神经病变、超声心动图提示左室肥大而无相应的心电图表现、肢体导联低电压、正常影像学表现的肝肿大及蛋白尿的患者，需仔细评估以明确是否因轻链分泌而致的轻链淀粉样变性。

　　为了检测治疗反应及监测疾病的活动度，血清 M 蛋白是一种良好的替代指标。对于轻链型 MM，24h 尿本周氏蛋白 (B-J 蛋白 ) 可用于监测疾病活动;对于非轻链型 MM，FLC 是监测疾病活动有用指标;对于少数不分泌型MM，仅有骨髓浆细胞计数及脏器损害能用于检测疾病及疾病疗效评估。

　　流式细胞术、荧光原位杂交、聚合酶链式反应等检测技术能够用于 MM 微小残留病(MRD)的检测，其也更新了疾病完全缓解的定义，并且可以将治疗起反应的患者分为 MRD 阳性及阴性两大类，而两类患者在无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)方面具有显著性差异。