血管外科常用抗栓药物

　　周围动脉硬化闭塞性疾病（peripheral arteriosclerotic occlusive disease，PAOD）系指周围动脉由于粥样硬化病变引起管腔进行性狭窄或闭塞导致该动脉供血器官或组织出现急性或慢性缺血的一组疾病。周围动脉一般指除冠状动脉、肺动脉、脑动脉以外的主动脉的分支，包括颈、上肢、胸腔、腹腔、下肢的所有动脉。本病不包括动脉的功能性（血管反应性）疾病或动脉瘤疾病。由于PAOD涉及全身的周围动脉，而临床症状和病理生理因所涉及的动脉而不同，在临床上最常见的是下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans，ASO)。因此PAOD药物治疗关注最多的是下肢ASO，本文的重点介绍下肢ASO的药物治疗进展。

　　下肢ASO治疗的基本原则是：1）预防和控制疾病进展；2）促使侧支循环改善下肢血供；3）保护下肢和足部免受外部损伤；4）减轻肢体缺血性疼痛；5）处理肢体缺血性溃疡。

　　下肢ASO治疗的基本方法有：1）基础治疗；2）药物治疗；3）介入治疗；4）手术治疗。

　　根据调查在5O岁以上人群当中仅有2％～3％的下肢动脉硬化患者存在下肢缺血症状；而在有间歇性跛行等缺血症状的患者当中，仅1O％～15％的患者病情会迅速恶化。因此，对绝大多数下肢动脉硬化闭塞症患者不管其是否有临床症状，均应采取药物治疗。

　　药物治疗包括：

　　1、控制危险因素药物：控制血压、血脂、血糖、高同型半胱氨酸血症等。

　　2、抗血小板药物：阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、。

　　3、兼有抗血小板作用和扩张血管作用的药物：西洛他唑、贝前列素、丁咯地尔、草酸萘呋胺脂、己酮可可碱等。

　　4、扩张血管药物：前列腺素E1（前列地尔）、伊洛前列腺素。

　　5、抗凝药物：阿加曲班、 肝素与低分子肝素等。

　　6、溶栓药物：尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶等可用于急性肢体缺血时。

　　7．中药：根据中医辨证论治针对本病不同阶段取不同的中药煎剂或固定方剂成药对改善症状，延缓病情进展有一定疗效。

　　分述如下：

　　1、控制危险因素药物：控制血压、血脂、血糖、高同型半胱氨酸血症等。由于外周动脉粥样硬化是一种全身动脉粥样硬化的局部表现，所有抗动脉粥样硬化的措施包括药物治疗和非药物治疗都是最基础的治疗。本文不赘述。

　　2、抗血小板药物：

　　除了控制存在的高危因素，早期使用抗血小板药物对PAD患者，包括间歇性跛行和严重肢体缺血患者，都有相当重要的意义。

　　1）阿司匹林：可通过抑制血小板环氧化合酶1（COX-1）而抑制促进血小板聚集的血栓素TXA2的生成，从而对抗血栓形成。抗血小板试验协作组对174个随机试验进行meta-分析发现，PAD患者每天服用75-325mg阿司匹林可防止其他部位的血管病变：

　　——减少32％的心肌梗塞、中风或动脉栓塞并发症所致的死亡

　　——减少32％的非致死性心肌梗塞和46％的非致死性中风

　　——减少20％的总血管性死亡率

　　除非有禁忌证，不论是否伴有症状均应使用小剂量阿司匹林，75~325 mg， 1次。

　　2）氯吡格雷（波立维）：氯吡格雷 75 mg ，1次/d

　　可抑制纤维蛋白原结合于血小板二磷酸腺苷(ADP)，从而抑制血小板的黏附和聚集。CAPRIE研究比较了19,185名心血管疾病患者使用ADP拮抗剂氯吡格雷（波立维）或乙酰水杨酸类的疗效，观察期为1-3年，其中6,452名患者存在周围动脉疾病。总的来说，氯吡格雷组（5.32％）每年缺血性中风、心肌梗塞或血管性死亡发生率要低于阿司匹林组（5.83％）。对于PAD亚组的6,452名患者，其相应的发病率在氯吡格雷组为3.71％，阿司匹林组为4.86％。两组的副作用都非常少见。

　　根据这些数据各国（美国、德国、中国等）指南或建议均提出：如果没有禁忌症，每个有症状的PAD患者都应该进行抗血小板药物治疗。抗血小板药物不但可以减少动脉栓塞的危险性和保持动脉内膜切除术后动脉和旁路动脉的通畅，更重要的是，它可以降低有潜在动脉硬化疾病患者的发病率和死亡率。

　　但根据目前的资料，对无症状期的PAD患者应该如何使用抗血小板药物还不清楚。

　　3）噻氯匹定：可与血小板表面腺苷酸环化酶耦联的ADP受体结合，主要抑制ADP诱导的血小板聚集，因不良反应严重（如血小板及中性粒细胞减少，肝功能损害等），仅用于阿司匹林和氯吡格雷均不能应用者，250 mg  2次/d。

　　3、兼有抗血小板和血管活性的药物（改善间歇跛行症状药）

　　1）西洛他唑Cilostazol：抑制血小板及血管平滑肌磷酸二酯酶的活性，使环腺苷单磷酸(cAMP) 浓度升高，同时具有抗血小板聚集作用和血管扩张的作用，通过多种机制改善下肢血流:（1）通过提高细胞内cAMP水平,发挥抗血小板以及扩血管效应;（2）轻度增加心率;（3）西洛他唑还能升高HDL-C和降低甘油三酯水平;（4）体外实验表明,西洛他唑可抑制血管平滑肌细胞增殖。西洛他唑对改善PAD患者间歇性跛行症状,提高患者生活质量,具有良好安全性和有效性,其疗效已得到大量Ⅲ期临床研究的证实。

　　美国6项随机临床研究进行汇总分析,评估西洛他唑在改善间歇性跛行患者步行距离、生活质量方面的作用,共纳入1751例患者,其中安慰剂组741例,西洛他唑50 mg bid组281例,西洛他唑100 mg bid组730例。结果显示,同安慰剂相比,服用西洛他唑的患者躯体疼痛、躯体功能、躯体角色等生活质量指标均显著改善(P<0.0001);步行能力显著改善,最大步行距离显著延长,而且步行距离的改善程度与西洛他唑剂量呈量效关系。

　　西洛他唑与己酮可可碱对比的随机研究表明,服用西洛他唑的患者,最大步行距离显著改善,而己酮可可碱组最大步行距离的变化与安慰剂组类似。早在用药4周时,西洛他唑组已显示出优势。需要注意的是,停药后西洛他唑组治疗益处显著减少,最大步行距离显著缩短,而己酮可可碱组则无此变化,进一步证实了西洛他唑改善PAD患者行走能力的作用。而且,患者对西洛他唑耐受性较好,西洛他唑组并发症发生率和死亡率与己酮可可碱组和安慰剂组无显著差异。

　　西洛他唑与其他抗血小板药物联合应用是否增加出血危险是临床医师所关心的。 Wilhite等人试验比较了几种抗血小板治疗药物对PAD患者出血时间的影响。初步结果显示,各种药物单独应用时,与阿司匹林或氯吡格雷相比,西洛他唑对出血时间的影响最小;联合应用时,西洛他唑没有加大阿司匹林、氯吡格雷对出血时间的影响。因此,西洛他唑是一种对出血时间影响相对较小的药物,不会增加出血危险。

　　间歇性跛行是PAD最普遍的症状,大量临床研究表明,西洛他唑是治疗PAD间歇性跛行的有效药物,已被ACC/AHA指南列为治疗PAD的强烈推荐用药,也是治疗间歇性跛行的首选药物。另外,由欧美血管外科、血管内科、循环系统、介入放射领域有关的14个学会以及糖尿病学和心脏病学专家(TASC)共同制定的末梢动脉疾病诊治指南也推荐,西洛他唑可作为治疗间歇性跛行的一线用药。

　　中国医师协会2006年组织开展的一项关于西洛他唑（培达）100mg/bid周围动脉疾病治疗的循证医学调研，全国16个省市共涉及医院93家，收集调研问卷4276份，其中有效问卷3215份，培达服用剂量100mg.bid或50mg.bid，症状特别严重的采用100mg.bid治疗，观察周期8星期。期间对其随访三次（0周、4周、8周），观察病人疼痛、麻木、冷感等自觉症状和最大行走距离（MWD）改善情况。 调研结果显示：临床PAD的治疗普遍应用培达&reg;，对自觉症状明显的病人更倾向使用较大剂量（100mg/bid），以求迅速缓解症状。而对于有高血脂、高血糖等高危致病因素的病人则倾向使用小剂量（50mg/bid）预防治疗，以改善动脉粥样硬化进程。培达&reg;2006循证医学调研中，发生头痛（可耐受）的患者有461例，发生率14.3％，为培达&reg;扩张颈动脉和椎动脉的效应所致，为一过性，停药即缓解，其他可能的不良反应还有心悸（92例，2.9％）、浮肿（11例，0.3％）、皮疹（5例，0.2％）。如病人从小剂量开始给药，逐渐增量，则一般不出现不良反应。

　　需要注意的是,西洛他唑及其多种代谢产物为磷酸二酯酶Ⅲ抑制物,具有这一药理作用的多种药物与安慰剂相比可增加Ⅲ~Ⅳ级慢性心衰患者死亡风险,因此西洛他唑禁用于任何慢性心衰患者。

　　ACC/AHA外周血管疾病治疗指南推荐,西洛他唑100 mg bid能有效改善PAD患者间歇性跛行症状,增加步行距离,但禁用于心衰患者(ⅠA级证据)。因此，尽管西洛他唑被各国指南确定为PAD患者间歇性跛行的一线治疗药物，使用中应注意其副作用：可能出现心悸、发热、血压下降，头痛、眼花、眩晕、失眠、发麻、困倦，消化功能异常。因存在出血危险，出血性疾病患者禁用。严重肝、肾损害，服用抗凝、抗血小板药物的患者慎用。外科手术前应停用4~5 d。

　　关于西洛他唑的临床试验方兴未艾。2008年Stone WM等报道，在1435名外周动脉阻塞性疾病有间歇性跛行的患者，应用西洛他唑不仅使跛行症状改善，而且使脑缺血事件（中风、TIA、颈动脉再血管化）减少。北京大学黄一宁教授牵头联合国内十几家医院历时3年，与阿斯匹林相比西洛他唑预防卒中的效果相似（12/360比20/360），但出血性卒中明显减少（1/12比7/20）。由于下肢动脉粥样硬化仅是全身动脉粥样硬化的局部表现，有下肢动脉粥样硬化的患者常常合并其他动脉的粥样硬化，包括心脑血管病，在治疗下肢动脉病变的同时，必须特别注意心脑血管病变及并发症，这一试验虽然不是以外周动脉闭塞病患者为观察对象，其结果也许会给我们一些提示，如果外周动脉闭塞病患者同时有卒中，在选择抗血小板药物时，西洛他唑可能比阿司匹林个更适合。

　　2008年，Hiatt WR等报道一项关于西洛他唑长期应用安全性的随机、安慰剂对照临床试验，共观察了717名患者使用1046人年（安慰剂组718人/1090人年），与安慰剂相比，西洛他唑组全因死亡、心血管死亡和严重出血事件无明显增加，认为西洛他唑长期应用是安全的。

　　2）贝前列素（Beraprost）：一种前列环素（PGI2）生物制剂，通过血小板和血管平滑肌的PGI2受体，激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，从而有抗血小板和扩张血管的作用。研究显示，对间歇性跛行患者的步行距离有少量改善。40 ug 3次/d。可能出现头痛、面部潮红、胃肠道反应、TG升高、肝酶升高。活动性出血、血友病患者禁用。有出血危险，如服用抗凝、抗血小板药物的患者慎用。外科手术前停用4~5 d。

　　3）丁咯地尔（Buflomedil）：具有肾上腺素能a1、a2受体拮抗作用，抑制血管收缩及血小板聚集，改善红细胞变形能力，有轻度的钙拮抗作用。450~600 mg /d，分2~3次服用。可能出现胃肠不适、头痛、头晕、嗜睡、失眠、四肢灼热感、皮肤潮红或瘙痒。急性心肌梗死、心绞痛、甲状腺功能亢进、阵发性心动过速、脑出血、其他出血倾向或近期内大量失血患者禁用。肝、肾功能不全者及正在服用降压药患者慎用。本药影响驾驶车辆及操作机器的能力。

　　4）草酸萘呋胺脂（Naftidrouryloxalate）：具有5-HT拮抗作用，可改善缺氧组织的无氧代谢，也可能具有减少血小板和红细胞聚集的作用。100~200 mg ，3次/d， 进餐时服用。可能出现胃肠道反应、肝酶升高及食管炎。草酸盐可能导致肾结石，需与200~300 mL水同服，服药期间应保证足够的饮水，以维持相当的尿量。高草酸尿、有含钙肾结石病史患者禁用。

　　5）己酮可可碱（Pentoxifylline）：改善红细胞变形能力，降低纤维蛋白原水平，并抑制血小板聚集。400 mg，  3次/d，进餐时服用。

　　2007年ACCP/AHA下肢动脉疾病治疗指南对该药的评价是：可替代西洛他唑延长无痛行走距离（A级证据），同时提出须进一步验证（C级证据）。

　　该药可能出现面部充血、心律失常、低血压、胃肠道反应、皮肤发红、紫癜、头晕、头痛、激惹。少数患者可能出现肝酶升高、出血及血小板减少。严重出血、大范围视网膜出血者禁用。严重心律失常、急性心肌梗死、低血压、肾功能损害、严重肝功能损害、存在出血危险（如服用抗凝药、凝血障碍）的患者慎用。

　　萘呋胺、己酮可可碱、丁咯地尔尚未在德国被批准用于FontaineⅢ、Ⅳ期的的治疗，其疗效还缺乏证据。

　　4、血管活性药（治疗肢体缺血的药物）：

　　前列腺素类药物：在德国，前列腺素类药物的治疗指征包括：无法实施血管重建，或者血管重建后仍不能提供满意血流灌注，不准备行截肢术但不得不进行截肢的患者。前列腺素E1已被批准用于Ⅲ、Ⅳ期PAD的治疗，但前列环素类似物伊洛前列素仅被批准用于血栓闭塞性脉管炎的治疗。根据近期的研究结果，严格的治疗方案可明显使溃疡愈合，减少静息痛，降低截肢率。最初前列腺素E1都是动脉给药，但目前通常是大剂量静脉给药。伊洛前列素只能静脉给药。在14项前列腺素E1、伊洛前列素和安慰剂的对照研究中，大部分结果都显示前列腺素E1和伊洛前列素能够明显减少静息痛，缩小溃疡面积，具有统计学差异。

　　前列腺素E1（前列地尔，Alproadil），可考虑在危重期使用7~28 d，能减轻局部缺血引起的疼痛，促进溃疡的愈合。40~60 ug，1~2次/日 稀释后静脉滴注。可能出现头痛、胃肠道反应、面红、感觉异常。罕见血压下降、心动过速、心绞痛、肝转氨酶升高、白细胞异常、关节症状、脑性痉挛、体温升高、出汗、寒战。未控制的心力衰竭、心律失常、冠心病患者，过去6个月内曾患心肌梗死、疑患肺水肿或肺浸润性病变、严重慢性阻塞性肺疾病、肝脏疾病，可能引起出血症的患者禁用。

　　伊洛前列腺素（Iloprost）：0.5~2.0 ng?kg-1?min-1，于6 h内静脉滴注，连续应用1~4周。可能出现面红、低血压、昏厥、心悸、头痛、失眠，胃肠不适、牙关紧闭、背痛、肌肉痉挛、下颚疼痛，咳嗽、类感冒症状，肝酶升高，以及注射部位局部皮肤反应。消化性溃疡、外伤、颅内出血、冠心病、心力衰竭、心律失常、肺充血、低血压（收缩压＜80 mm Hg）患者禁用。肝损害者慎用。

　　2007年ACCP/AHA下肢动脉疾病治疗指南认为口服前列腺素类包括伊洛前列腺素均不能延长无痛行走距离。

　　2007年ACCP/AHA下肢动脉疾病治疗指南认为银杏叶制剂可延长无痛行走距离，但需确证（证据级别 B）。L-精氨酸和丙酰-L-肉毒碱治疗跛行效果不明确（证据级别 B）

　　5、抗凝药

　　PAD患者可进行抗凝治疗的目的是防止溶栓过程中出现心脏栓子复发；动脉阻塞栓子含有大量血栓成分时，也可使用抗凝药物；为了防止旁路手术后的血管栓塞，可同时使用抗血小板药物和抗凝药物；但没有资料显示哪一个的效果更好。肝素主要运用于紧急情况、短期使用和不能服用口服抗凝药的患者。

　　1）阿加曲班（Argatroban）：是一种活性强、高度选择性的凝血酶抑制剂，直接灭活凝血酶（因子IIa）的活性；对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于体内的抗凝血酶；不但灭活血液中游离状态的凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶；阻断凝血瀑布的正反馈；极低浓度时即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应；间接抑制凝血酶的产生。可使患肢组织氧分压、皮肤温度、深部温度升高。适用于改善四肢溃疡、静息痛及冷感症状。10 mg，2次/d。稀释后静脉静滴，2~3 h。疗程在4周以内。

　　注意事项：可能出现出血倾向、血象异常、过敏、血管痛、血管炎、肝、肾功能障碍和胃肠道反应及头痛。罕见四肢疼痛或麻木、眩晕、心律失常、热感、潮红、恶寒、发烧、出汗、胸痛、过度换气综合征、呼吸困难、血压异常、水肿、疲倦感、血清总蛋白减少。出血、脑栓塞患者禁用。重症高血压、糖尿病、肝功能障碍，正在使用抗凝血药、抑制血小板聚集药物、溶栓药物或有降低血纤维蛋白原作用的酶制剂的患者慎用。使用时应严格进行出凝血检查。

　　（2）肝素与低分子肝素：低分子肝素(LMWH)是肝素的降解产物，其抗血栓作用优于普通肝素(SH)，而抗凝血作用低于SH，并具有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小等特点，尤其是出血风险大为降低及用药后不需密集监测，便于长期用药。低分子肝素类将会逐渐取代普通肝素。低分子肝素钠已被批准用于本症。

　　6、降低纤维蛋白原治疗

　　两项大型的安慰剂对照研究发现，使用蛇毒制剂降低纤维蛋白原并没有任何效果。

　　间断、低剂量地给予溶栓药（如尿激酶）也可降低纤维蛋白原，但还没经对照试验评价。

　　7、溶栓药物：尿激酶、链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶等可用于急性肢体缺血时。

　　8．中药：根据中医辨证论治针对本病不同阶段取不同的中药煎剂或固定方剂成药对改善症状，延缓病情进展有一定疗效。

　　另外，2007年ACCP/AHA下肢动脉疾病治疗指南认为维生素E对间歇跛行无效，（证据级别 C）；鏊合剂（如四溴乙烯酸）不能用于治疗跛行，并可能有害（证据级别 A）。

　　由于动脉粥样硬化是多基因多因素疾病，决定了外周动脉闭塞性疾病治疗的综合性，目前没有那一种治疗方法能够取代所有的治疗方法，也没有那一种药物能够取代其他药物。本文所列8大类（实际为12类）数十种药物，正反应了这样一种局面。尽管2006年美国ACC/AHA指南、2007年我国的治疗建议、2007年德国指南均对近年各种临床试验进行了分析鉴别，提出了一些原则和比较具体的指导，但具体到每个患者，什么时间、什么情况下、如何选择药物，选择治疗方法，仍是临床医师必须自己解决的问题。