妊娠期抑郁及药物安全性



抑郁是妊娠和产后的一种常见并发症。围产期心境障碍的众多危险因素中，最重要的是既往抑郁病史。抑郁本身和抗抑郁药均可能对胎儿造成危害：



▲ 母亲的抑郁与早产、低出生体重、胎儿生长受限及产后认知/情绪并发症相关；



▲ 使用抗抑郁药与早产、出生体重下降、婴儿持续性肺动脉高压及产后适应综合征（PNAS）相关，可能也与自闭症谱系障碍（ASD）有关。



某些抗抑郁药与特定的后代畸形相关。如有研究显示，帕罗西汀可升高后代心脏畸形的风险；绝大多数抗抑郁药在乳汁内的浓度较低，对哺乳的影响总体较小。无论如何妊娠及产后这一时期内，使用抗抑郁药对后代的风险必须与抑郁本身对母亲的危害相权衡。



一篇2月15日在线发表于《当代精神病学报告》的综述中，来自美国Thomas Jefferson大学医院的研究者讨论了妊娠及产后期抑郁的危害，治疗决策制定，以及当前抗抑郁药在妊娠及哺乳期的安全性资料。以下为内容要点。

一、围产期抑郁的一些数字

▲ 70%的女性在妊娠期存在抑郁症状，10-16%符合重性抑郁（MDD）诊断标准。



▲ 女性抑郁患者中，大约40%在妊娠期经历人生中的首次抑郁发作，大约33%在产后经历首次抑郁发作。



▲ 产后抑郁发生于10-15%的女性中；产后死亡个案中，自杀占20%。

二、妊娠期抑郁的意义

产后抑郁的诊断及治疗率显著偏低，部分原因在于此阶段女性不愿报告症状及求助和/或服药。然而事实上，妊娠及产后为干预提供了宝贵的时间窗：对于经济条件有限的女性而言，相比于人生的其他时期，她们在这一特殊时间段能够更好地接受到医疗服务及观察。另外，妊娠期实施的预防措施所承受的污名更轻。



美国预防医学工作组（USPSTF）及美国妇产科学会建议，产前及产后应至少筛查一次抑郁。有效度的筛查工具包括爱丁堡产后抑郁量表，Beck抑郁自评量表及患者健康问卷-9（PHQ-9）。



对于轻中度抑郁而言，心理治疗应作为第一步。然而，对于中重度抑郁，或既往对抑郁治疗产生应答者，抗抑郁药治疗应作为一线治疗。妊娠期治疗目标应为实现并维持心境正常。

三、精神药物与妊娠

大约三分之一的妊娠期女性曾使用精神药物。然而，目前的研究很难将抑郁自身的不良影响与抗抑郁药的副作用区分开来，故得到确切的因果关系相当困难。每位患者均需进行个体化的利弊分析，包括对母亲本人及孩子。对于轻中度抑郁，心理治疗总是需要加以考虑，一些患者也可能倾向于不用药；而在更严重的病例中，心理治疗可联合药物治疗。



需要用药时，应使用最低有效剂量；若剂量不足，母亲和孩子将分别暴露于抑郁本身和抗抑郁药的风险之下。尽可能使用单一药物，滴定至有效剂量；多药联用的副作用更大。药物治疗的收益和风险并不能靠精神科医师一家之言，还要与协作的产科医师进行沟通；如可行，患者的家人也应参与其中。



【ABCDX系统已被弃用】



患者教育远比医生自己搞清楚要困难得多。对患者和医生而言，FDA之前使用的ABCDX分级系统几乎提供不了什么信息，对决策制定的帮助也微乎其微。例如，该系统并没有将患者用药的必要性考虑在内，且即便同处于某一级，药物和药物之间的风险也有所不同。



2015年5月，FDA已使用新的系统替换掉了ABCDX系统。新系统提供了新的分类，包括胎儿风险概要、临床考虑及研究数据报告，以改善医生评估具体药物利弊的能力。



SSRIs



1、致畸风险



总体而言，SSRIs是安全的；即使有研究显示，SSRIs与脐膨出、无脑畸形、颅缝早闭及心脏畸形风险的升高相关，其绝对风险也很小。



有多项报告称，妊娠前3个月暴露于帕罗西汀的婴儿发生心脏畸形的风险为对照的1.5-2倍，但也有研究否认了这种相关性。自此之后，在原先的ABCDX系统中，帕罗西汀从C级调整至D级。



尽管数据存在冲突，但大部分研究，包括近期两项大规模病例对照研究均显示，除帕罗西汀外，其他SSRIs均不导致先天性心脏缺陷风险的显著升高。



延伸阅读：BMJ：围孕期使用帕罗西汀等升高特定出生缺陷风险



2、早产



孕中期及孕后期使用抗抑郁药与早产（孕37周前分娩）相关，与未暴露于抗抑郁药的抑郁孕妇相比，这一效应仍有统计学意义。然而，暴露与非暴露组的实际差异很小，前者的分娩时间仅较后者提前大约3天，不具有临床意义。



3、出生体重



抗抑郁药与低出生体重相关。不同种类的抗抑郁药均与此相关，故真正起作用的可能是抑郁本身。Meta分析显示，相比于抑郁未治疗组，使用抗抑郁药治疗组的低体重不具有统计学意义；一项近期研究显示，抑郁未治疗组后代的出生体重显著低于抗抑郁药治疗组。



4、自闭症谱系障碍（ASD）



研究结论并不一致。多项研究发现SSRIs与ASD相关，但ASD本身与母亲的抑郁有关，故因果关系难以确立。如丹麦的一项大规模研究显示，在控制混杂因素（包括抗抑郁药所针对的疾病及遗传因素等）之后，抗抑郁药暴露于ASD无相关性。



5、新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）



多项研究显示，SSRIs与PPHN有关，但其中大部分研究显示，这一相关性仅在妊娠的后三个月用药时成立。PPHN的症状包括轻度呼吸窘迫，可能导致新生儿缺氧，严重时也可发展为呼吸衰竭。这一效应可能与SSRIs导致肺部血管收缩的直接效应有关。



2006年，FDA发布了针对这一问题的健康建议；2011年12月，FDA基于文献证据对此进行了修订，提示两者之前的相关性较微弱，或并不确定。提示两者确有相关性的研究中，风险的绝对值也较低：暴露者为2.9C3.5/1000，一般人群为1.9/1000。其他混杂因素，如肥胖、剖宫产及早产等，一方面是PPHN的危险因素，另一方面也与抑郁相关；而在大部分研究中，这些因素并没有被调整。



6、新生儿行为综合征或产后适应综合征



抗抑郁药与新生儿一过性并发症相关。妊娠后期暴露于SSRIs和SNRIs的婴儿中，有30%出现一系列症状，包括易激惹、呼吸窘迫、焦虑不安、呼吸急促、低血糖、体温不稳、哭声微弱、肌张力差、喂食不佳及萎靡等。这些症状为一过性，几天或几周的支持治疗后即可消失。目前尚不清楚，这些症状究竟属于停药综合征，还是与药物的毒性相关。



其他抗抑郁药



▲ SNRIs：心脏畸形风险并不升高，转归与SSRIs类似，包括呼吸问题、早产及产后适应综合征（PNAS）等。



▲ 曲唑酮：证据不多。已发表研究显示，相比于基线水平，曲唑酮和萘法唑酮并不升高重大畸形风险。



▲ 米氮平：未发现与先天性畸形相关。研究显示其转归与SSRIs类似，包括早产。



▲ 安非他酮：几项研究显示，妊娠早期使用安非他酮与先天性心脏缺陷相关，但绝对风险较低，约为2.1/1000。然而，大部分研究提示该药并不升高畸形风险。

四、抗抑郁药与哺乳

所有精神药物均可进入乳汁；因此，医生可能不鼓励使用精神药物的女性哺乳。然而，个体化评估仍然很重要：婴儿暴露于疾病未得到有效治疗的母亲，暴露于抗抑郁药，还有母亲的个人意愿，需要全盘考虑。



抗抑郁药是哺乳期母亲最常使用的药物。从数量上看，哺乳所造成的后代药物暴露显著低于胎盘途径的暴露，仅为后者的1/10-1/5。3-4个月婴儿的暴露水平相对较高，大部分不良反应见于2个月以下的婴儿，而6个月以上者出现不良反应的情况非常少见。



SSRIs



总体很安全，不良反应报告很少。对于大部分SSRIs而言，进入乳汁的药量小到检测不出。氟西汀和西酞普兰在乳汁内的含量相对较高。大部分相关研究显示，SSRIs暴露不会造成显著的不良反应，仅有孤立的坏死性小肠结肠炎的个案报告。最常见的不良反应程度往往较轻，且无特异性，包括易激惹、喂食下降及睡眠紊乱。



其他药物



▲ 文拉法辛：有限的证据显示，文拉法辛及其代谢物去甲文拉法辛在婴儿血中可检测到，但无不良反应报告。



▲ 度洛西汀：通过哺乳所造成的暴露微乎其微。证据同样有限，无不良转归证据报告。



▲ 去甲文拉法辛：一项小规模研究显示，婴儿未见不良反应，且体内药物剂量很低。



▲ 安非他酮：两名通过哺乳暴露的婴儿无不良反应，血内药物浓度检测不到。一例6个月大的婴儿暴露后出现惊厥。



▲ 米氮平：两例个案中，婴儿血药浓度均低到无法检测。另一例报告中，婴儿体内的米氮平含量较高，提示个体在消除米氮平方面的潜在差异。



▲ 曲唑酮：可通过乳汁分泌，但量极低。



▲ 三环类抗抑郁药：相关证据主要来自去甲替林和丙咪嗪。大部分情况下，婴儿血药浓度难以检测，也无临床不良反应。两例个案报告中，多塞平与镇静和呼吸抑制相关，故一般而言应避免于哺乳期使用。



考虑到抗抑郁药总体是安全的，若一种药物在既往或当前的治疗中有效，那么该药应优先考虑。产后属于易感性上升的关键时期，此时不宜尝试未知的药物，否则母亲和孩子可能同时受害。



对于既往无精神科治疗史的患者，很多专家建议使用舍曲林或帕罗西汀作为一线治疗。药物剂量应低至足以实现症状缓解：剂量不足同样可能造成双重伤害。

结论

妊娠期及产后抑郁可能导致母亲和孩子的一系列不良转归。大部分抗抑郁药的致畸风险很低，但医生仍应心里有数，并针对这一课题开展患者教育。医生应获取患者完整的精神科病史，并个体化评估患者用药的风险/收益。使用最低有效剂量以实现患者的心境正常，避免剂量不足所带来的不必要的伤害。



文献索引：Becker M, et al. Depression During Pregnancy and Postpartum. Curr Psychiatry Rep. 2016 Mar;18(3):32. doi: 10.1007/s11920-016-0664-7.