肾已病变，降压不止，糖尿病人何去何从？

　　《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，“降压药物选择时应综合考虑疗效、心肾保护作用、安全性和依从性以及对代谢的影响等因素。”

　　糖尿病肾病患者由于肾功能改变，可能会增加降压药物的药代动力学，因此在药物选择和剂量调整上需要考虑更多。

　　血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

　　ACEI主要药理作用是抑制血浆及组织中的血管紧张素转换酶，减少血管紧张素Ⅱ的生成，减少血管收缩和醛固酮的分泌。在用药过程中需要注意观察患者肾功能及血钾的变化，对伴有肾动脉狭窄的患者要慎用或禁用。有报道显示该药物在妊娠早期可能对胎儿有害（新生儿急性肾损伤、肺毒性作用、先天心血管系统畸形、中枢神经系统畸形、肾脏畸形、头颅发育不全等）。培哚普利在糖尿病及肾功能减退患者中无不良代谢作用，但在透析中可被清除，中重度肾功能损害患者应根据肾小球滤过率变化调整剂量，起始剂量2mg/d，最大剂量不超过8mg/d，在透析患者中培哚普利清除率同肾功能正常患者。卡托普利在肾功能严重减退患者中应谨慎使用。贝那普利的药代动力学和生物利用度在轻中度肾功能不全中不受影响，重度肾功能不全患者需减量，透析对贝那普利的浓度无影响，透析后无需补充药物。雷米普利在中度肾功能不全患者中需减量，且不能应用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化钠高通量滤膜或血液透析。福辛普利在肾功能不全患者中应减量或停药，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜进行血液透析时较易引起类过敏反应。赖诺普利在严重肾功能不全患者中半衰期可达40小时以上，可在体内发生蓄积，蓄积的原药可在透析中去除。

　　血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

　　ARB通过双重方式降低血压，其一是阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与血管紧张素Ⅱ

　　1型受体（AT1R）结合，从而直接或间接抑制血管收缩，减少血管加压素和醛固酮释放，减少肾脏水钠重吸收；其二是促使AngⅡ与AT2R结合，使血管舒张，抑制细胞分化生长，抑制钠水重吸收和交感神经活性。氯沙坦在肾功能不全患者中无需调整剂量，缬沙坦在肾功能减退的大部分患者中都无需调整用药，但在严重肾功能不全患者中用药经验不足，应谨慎用药。替米沙坦及坎地沙坦在轻中度肾功能不全患者中无需调整用量，重度肾功能不全患者禁用。厄贝沙坦在肾功能不全及血液透析的患者中可能需要调整剂量。

　　钙拮抗剂（CCB）

　　非二氢吡啶类钙拮抗剂地尔硫卓和维拉帕米能够减少蛋白尿；二氢吡啶类钙拮抗剂能维持和增加肾血流量，改善Ccr和GFR；可以抑制内皮素对肾脏的影响以及预防肾脏肥大。国际拜新同抗高血压干预研究（INSIGHT）证明，与利尿剂相比，硝苯地平胃肠控释系统能显著提高肾小球滤过率，保护肾功能。一般认为，CCB延缓高血压患者的肾功能进展的机制，主要是通过降低血压减轻了体循环对肾小球内压力的传导，从而改善肾小球内高滤过、高灌注状态。在肾功能受损时，长效钙通道阻滞剂无需减低剂量，尤其适用于合并冠心病、肾动脉狭窄、重度肾功能不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。

　　CCB是治疗CKD合并高血压最常用的选择之一，但若尿蛋白持续增多，需加用ACEI或ARB药物才能达到保护肾功能的作用。有临床研究表明，二氢吡啶类CCB氨氯地平联合贝那普利在降低糖尿病患者心血管事件及延缓肾病进展方面优于贝那普利与噻嗪类利尿剂组合，非二氢吡啶CCB类药物在降低糖尿病肾病患者尿蛋白水平，延缓肾病进程方面明显优于ACEI及β受体阻滞剂，且不受血压控制的影响。

　　利尿剂

　　60％——90％糖尿病肾病合并高血压的患者使用噻嗪类或袢利尿剂。GUARD临床研究表明ACEI与氢氯噻嗪联合用药在降低患者尿蛋白水平方面优于ACEI与CCB组合。对收缩期高血压患者应用联合治疗以预防心血管事件（ACCOMPLISH）临床研究的结果却表明，在糖尿病高血压高危患者中，ACEI与氢氯噻嗪联合用药对减缓患者肾小球滤过率下降的作用不及ACEI与CCB组合。虽然噻嗪类或袢利尿剂作为联合用药是否强于CCB存在争议，多数糖尿病肾病合并高血压的患者，尤其血压高于130/80mmHg者需要一种以上药物控制血压，故推荐噻嗪类或袢利尿剂作为联合用药的选择。

　　氢氯噻嗪促进钾钠排泄，造成低钠血症时可引起反射性肾素和醛固酮分泌，在无尿或肾功能损害患者的效果差，大剂量使用易导致药物蓄积，增加毒性，故应慎用于该类患者，且应从小剂量每日25mg开始。

　　β受体阻滞剂

　　尽管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面较β受体阻滞剂更有优势，但两种药物均可延缓患者肾功能的衰退。UKPDS研究亦认为ACEI与β受体阻滞剂在降低2型糖尿病患者微血管和大血管并发症方面临床价值相当。β受体阻滞剂可作为降压治疗的联合用药。第一类为非选择性β受体阻滞剂，主要代表药物是普萘洛尔，目前已较少使用。第二类主要作用于β1受体，代表药物有美托洛尔、比索洛尔。美托洛尔主要经肝脏代谢，5％以原型经肾排泄，用于肾功能损害者剂量无需调整。比索洛尔50％通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余50％以原形药的形式从肾脏排出，轻中度肾功能不全患者剂量不需调整，当GFR＜20

　　ml・min-1・1.73m-2时每日剂量不超过10mg，肾透析患者使用经验较少。第三类主要作用于β和α1受体，代表药物有卡维地洛、拉贝洛尔。拉贝洛尔55％――60％的原形药物和代谢产物由尿排出，血液透析和腹膜透析均不易清除，应慎用于肾功能不全者。

　　其他肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂

　　ACEI或ARB类药物可以降低患者血浆醛固酮水平，但有研究发现有40％服用上述药物的患者，其血浆醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治疗前的浓度水平，称之为“醛固酮逃逸”现象，这可能与肾病进展过程有关，具体机制尚不明确。早期一些短期临床研究表明，ACEI/ARB与醛固酮受体拮抗剂（MRA）联合治疗在降低1型糖尿病肾病患者尿白蛋白水平方面具有益处，但是需要更多临床研究证实。赖诺普利联合螺内酯组与赖诺普利+安慰剂组患者相比，其尿白蛋白水平明显降低。因螺内酯可使血钾升高的风险增高，应用时需监测血钾。

　　抑制糖尿病肾病患者体内的肾素活性，可显著降低其血压和蛋白尿水平。2型糖尿病患者中，肾素抑制剂阿利吉仑联合氯沙坦与单用氯沙坦相比，尿蛋白更低。然而，近期一项在2型糖尿病患者中进行的阿利吉仑临床试验却因阿利吉仑与ACEI/ARB的联合应用所导致的严重不良事件所终止，不良反应包括肾功能衰竭、高血钾及低血压等。因此，FDA仍将阿利吉仑禁用于已使用ACEI/ARB的糖尿病患者。

　　联合用药

　　糖尿病肾病患者在血压控制不佳时，可在ACEI/ARB的基础上选择其他降压药物进行联合治疗。一些早期小型临床研究结果表明，ACEI联合ARB在糖尿病肾病患者中具有较高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平显著降低，有效降低了患者的舒张压。然而，较新的研究表明，ACEI与ARB联合治疗疗效并不优于单药治疗，联合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD发生及死亡率方面并无明显差异。因此，不推荐联合使用ACEI和ARB。如果已在联合使用ACEI和ARB，则需要检测和随访血钾和肾功能。