乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调导致的一种非炎性、非肿瘤性的乳腺实质和间质不同程度增生和复旧不全为主要表现的一组病变。关于乳腺增生症能否发生癌变一直受到人们的普遍关注。众多学者在这方面做了大量的研究，并始终存有争议。长期以来对乳腺增生症的命名多种多样，如囊性增生病、囊性乳腺病、良性乳腺病、乳腺结构不良等。国外称之为纤维囊性乳腺病，国内则将组织形态并不完全一致的这一组乳腺增生性疾病统称为乳腺增生症。我们试从流行病学及遗传学两个方面对乳腺增生症中常见的导管和小叶的单纯增生及不典型增生与乳腺癌的关系做如下综述。
　　一、乳腺增生症的组织学分类
　　1994年出版的《诊断病理学》中乳腺增生症的基本病理变化包括小叶增生、导管增生、囊肿形成、纤维组织增生、大汗腺化生、炎细胞浸润、纤维瘤样改变、不典型增生与癌变等一系列病理改变。1997年中华医学会病理学分会对乳腺增生症进行了详细的组织学分类。将其分为囊肿为主型、腺病为主型、纤维腺瘤样结构为主型、导管内乳头状瘤为主型和非典型增生5个组织类型。最新的对乳腺疾病的分类为WHO在2003年出版的《女性乳腺与生殖器官肿瘤的病理学与遗传学分类》．将乳腺良性上皮病变分为小叶内瘤变、导管内增生性病变、乳头状肿瘤、良性上皮增生和肌上皮增生症，其与国内对乳腺增生症的命名并不一致。由此可见乳腺增生症是组织来源复杂、临床病理表现多样的一组乳腺疾病，并不是单一病症。
　　二、流行病学基础
　　乳腺导管和小叶的增生及不典型增生属于良性病变，多年来众多的学者做了许多关于乳腺增生能否发生乳腺癌的临床观察和随访研究。早在1985年，Dupont和Page对2000余例乳腺增生患者的研究中显示乳腺良性增生患者乳腺癌的发生率是无增生患者的近2倍。随后Carter对16 000余例良性乳腺疾病的研究显示乳腺增生患者发生乳腺癌的风险为1．5倍。2004年Wang对ll 000余例排除不典型增生的单纯乳腺增生患者分析研究后发现乳腺癌的发生率为1．6倍。良性乳腺增生发生恶变的风险并不局限于某一种族人群。Worsham等。在一项多民族的良性乳腺疾病的研究中对4500多例患者调查后发现。良性乳腺增生患者发生乳腺癌的风险性的确增高。在Dupont与Carter的研究中，不典型增生病例的恶变风险进一步增加，发病风险上升5―6倍。
　　可见不典型增生更能促进乳腺癌的发生。McLaren的研究中显示约有20％的不典型小叶增生日后发生癌变。Hamnann等[31的资料也显现不典型增生的恶变潜能。虽然不典型增生能明显增加乳腺癌的发生。但其恶性转变极大地取决于其病变的程度。随着不典型增生程度的增加，罹患乳腺癌的风险也增高H。乳腺导管和小叶上皮发生癌变是一个漫长的过程，上述大样本的流行病学资料随访时间都在10年以上，并且随访资料完整，采用盲法诊断及合理的统计分析，其对乳腺增生恶变的观察是可靠的。
　　三、遗传学基础
　　乳腺组织的增生性病变实际上是一种良性新生物，其发展亦包含肿瘤抑制基因的失活。染色体和基因的异常改变导致乳腺上皮结构发生转变，在乳腺癌中出现的杂合性丢失(10ss ofheterozygosity，LOH)也常常存在于乳腺增生性疾病当中。LOH是指在同源染色体上的两个等位基因，其中一个等位基因部分或全部基因组序列丢失，导致该等位基因不能表达。染色体出现LOH时则失去对肿瘤的抑制作用。O‘Connell等在研究中发现大部分乳腺增生和原位癌表现出与部分乳腺癌相同的LoH表型，在普通导管增生、不典型导管增生、导管原位癌、导管浸润性癌中，LOH在染色体上15个位点分别有不同程度的表达，并且其出现率呈现上升趋势。Kaneko等四通过对LOH的分析研究后也认为普通导管增生和不典型导管增生具有发展成为乳腺癌的恶性潜能。
　　等位基因不平衡(allelic imbalance，AI)也是常见的遗传异常，不典型增生中AI的出现与导管原位癌和浸润性癌相似，明显高于正常组织161。Larson等分析不同乳腺导管组织中AI后发现乳腺不典型增生病灶与乳腺癌在发生上高度同源，认为不典型导管增生是导管癌的直接前体。xu等17l的研究结果与L―一等相同，其在最近的研究中发现染色体的缺失在普通导管增生、不典型导管增生、导管原位癌及导管浸润性癌中呈现递增趋势。
　　比较基因组杂交技术(comparative genomic hybridization．CGH)是在荧光原位杂交基础上发展起来的一种新的分子细胞遗传学技术，是分子细胞遗传学研究方法的一大进展，对肿瘤的发生、发展及预后评估有积极的作用。基因不稳定性的增加和染色体的变异导致上皮细胞由正常形态和不典型增生向原位癌和浸润性癌演变。Gong等m隧用CGH技术在研究中发现，相同或相近的染色体变异出现在普通导管增生、不典型导管增生与乳腺癌之间，有学者运用CGH技术发现小叶不典型增生也与小叶浸润性癌的形成有关多种生物标记物也被用于对乳腺增生性疾病与乳腺癌的研究当中。Schmitt等发现CEA的阳性表达在单纯增生、不典型增生以及癌组织中逐渐上升。Aue等采用免疫组化方法检测Cyclin D。在正常乳腺上皮、导管增生、不典型增生及浸润性癌中的表达，发现CyclinDl呈逐渐上升趋势。DhH用原primm'位杂交方法检测上皮细胞特异性．I(NESI)基因在正常乳腺组织、典型及不典型增生、导管原位癌和导管浸润性癌中呈现递减表达。
　　最近的研究中，Visscher等闸用COX-2对235例不典型增生的患者进行15年的随访分析发现，不典型增生患者发生乳腺癌的风险是对照组的2．6倍。遗传学的研究认为部分乳腺增生和不典型增生中染色体及基因的异常改变与乳腺癌有许多相同或相似之处，在发生上属于同源，从而认为乳腺癌可以由乳腺增生转化而来。
　　虽然诸多证据显示乳腺增生有发生癌变的风险，然而也存在有相反的看法。Alexiev在检测CEA的表达中未发现与乳腺组织类型之间存在关联，其与Schmitt得出的结论并不一致。Kasami发现大多数乳腺增生病例并没有显现LOH，仅少数显示基因位点上LOH的患者在20年的随访观察中也并未有乳腺癌的出现。pur乳腺增生症是以乳腺小叶、导管上皮细胞以及问质细胞广泛增生为基础的一系列组织学改变的乳腺良性疾病的总称，其中包含了多种组织分型不同的乳腺良性疾病。
　　流行病学及遗传学方面的资料跃尽管有的学者不支持乳腺增生增加致癌风险，但多数学者认为乳腺良性增生可以增加癌的发病风险，尤其以乳腺小叶与导管的不典型增生增加乳腺癌的发病风险最为显著。单纯乳腺增生癌变的风险约为普通人群的1．5―2．0倍，而不典型增生癌变风险则上升5―6倍。