第五届国际肺癌会议上，Fred R.Hirsch教授公布的一项研究显示，新一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可使非小细胞肺癌患者获益很大，应该考虑作为一线治疗出现耐药后的标准二线治疗方案。
　　尽管一代EGFR TKIs明显提高了缓解率和无进展生存期，但是对治疗的耐药也不可避免的出现。对于许多患者（49％）而言，耐药是由于T790M获得性突变造成的。为了研究这种耐药机制，研究人员研发了一些可以选择性结合T790M的新一代TKIs，使2线治疗的缓解率达到了将近60％。
　　“新一代的EGFR TKIs貌似克服了T790M突变，”Hirsch教授（Colorado大学癌症中心教授，医学教授兼病理学教授）解释到。“因此，这第一代EGFR TKI耐药性后，再次给了我们新的希望和鼓励。”
　　CO-1686
　　一个正在进行的I/II期试验中，72位复发性EGFR突变、T790M阳性的非小细胞肺癌患者接受不同剂量的CO-1686治疗，分别为500，625和750mg，每天两次，该试验还将继续在更大的样本中进行研究。患者的年龄的中位数为59岁，亚洲人占14％，女性占75％。
　　2014年ASCO年会上公布的一项正在进行中的I/II期试验的结果显示，脑转移的患者的总缓解率为58％。经过12个月的随访后，中位PFS尚未达到，存活率将近78％。
　　试验中不良反应很少，而且很轻微，最常见的是恶心和高血糖症。33％的患者存在明显的1/2级恶心，53％的患者出现了高血糖症，其中22％的患者为3级。所有级别的腹泻的发生率为23％，只有4％的患者出现了明显的皮疹。
　　“很期待该药会如何发展，当然有很多计划中的临床试验。有些正在进行当中，有些还在计划当中，”Hirch教授说到。“在TIGER试验中（肺癌新一代EGFR突变抑制剂），该研究不仅是在二线治疗中，也在一线治疗中与厄洛替尼进行了比较。
　　AZD9291
　　在一个大型的I期试验中，199例EGFR突变的非小细胞肺癌患者使用5种不同剂量（范围在20～240mg）的AZD9291进行治疗。患者的年龄的中位数为60岁，亚洲人占65％，白种人占32％。稳定性脑转移的患者未从研究当中排除。
　　确认T790M突变的患者有89人，总缓解率为64％（95％ CI；53％～74％），疾病控制率为96％。在进行分析时，持续缓解时间的中位数还未计算出来，最长的持续缓解时间大于8个月。
　　最常见的不良反应主要有低级的腹泻（30％），皮疹（24％）和恶心（17％）。16％的患者出现了3/4级不良反应，其中6位患者需要减少剂量。据报道，5位患者出现了间质性肺病，其中大多数患者（n=4）应用AZD9291的剂量是160mg，经治疗后未出现死亡。
　　“新一代的EGFR TKIs貌似没有像第一代EGFR TKIs的不良反应，因此这是一个巨大的进步，”Hirsch说。“对于患者的治疗，这是否足够，那是另一个问题。联合用药可能会找到解决的方案。”
　　HM61713
　　在一个剂量递增的试验中，T790M选择性抑制剂HM61713显示了明确的抗肿瘤活性。突变阳性的患者的缓解率是29.2％，疾病控制率为75％。该药物的主要不良反应是恶心（32.2％）、皮肤脱落（26.3％）、头痛（24.6％）和皮疹（23.7％）。此外，3位患者出现了3级的呼吸困难。
　　“今年新一代EGFR抑制剂的发展真的非常快，2014年ASCO年会上我们听到了至少3个不同的早期临床试验的结果，”肺癌专家Suresh S. Ramalingam教授（?Emory?大学Winship癌症研究所肿瘤科主任兼胸外科主任）说道。
　　TIGER临床试验计划将通过各种临床试验来继续探索CO-1686的疗效。此外，一个非盲的II期试验已经开始探索80mg的AZD9291在EGFR抑制剂治疗后进展的T790M阳性的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。
　　Necitumumab
　　除了TKIs，EGFR靶向抗体necitumumab有希望治疗未经筛选的鳞状细胞、非小细胞肺癌患者（一个非常难治的群体），Hisch解释道。一个包含1093例患者的III期SQUIRE试验比较了necitumumab+吉西他滨和顺铂方案与单纯化疗的疗效。
　　包含necitumumab的方案的患者的总生存期的中位数为11.5个月，而单纯化疗的患者的总生存期的中位数为9.9个月（HR=0.84；P=0.012）。包含necitumumab的方案的患者的无进展生存期的中位数为5.7个月，而单纯化疗的患者的无进展生存期的中位数为5.5个月（HR=0.85；P=0.02）。包含necitumumab的方案的患者的总缓解率的中位数为31％，而单纯化疗的患者的总缓解率的中位数为29％（P=0.40）。
　　“我们不知道这种药物未来的命运，这需要监管系统来决定，”谈及necitumumab的下一步发展时，Hirsch这样表示。检测单克隆抗体的生物标志物虽然很困难，但是仍在进行当中。