近期发表在J Clin Oncol上的一篇文章，综述了老年非小细胞肺癌患者的治疗选择，本文节选了其靶向治疗及辅助化疗部分。河南省肿瘤医院内科马智勇

全文阅读：J Clin Oncol 2014 Jul 28

转移性非小细胞肺癌老年患者的靶向治疗 

与紫杉醇和卡铂联用时，贝伐单抗可改善转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存期，从10.3提高至12.3个月（死亡HR，0.79，P = .003）。但老年患者的4项亚组分析无法决定性的证实其疗效。

首先，在70岁及以上患者进行研究的事后亚组分析中（224例；26％），Ramalingam等人报告称存在贝伐单抗应答率较高的趋势（29％v 17％，P= .067），无进展生存期（5.9 v 4.9个月; P = .063）提高。老年患者的总生存期类似（11.3个月，12.1个月，P= .4）。然而，87％的贝伐单抗治疗患者出现包括死亡在内的3级及以上不良事件，而未接受贝伐珠单抗治疗患者为61％（P = 0.001）。

其次，AVAIL（Avastin肺癌研究）试验提供了一个类似的亚组分析，对65岁以上患者进行了研究（304例）。 AVAIL是一项III期临床试验，将贝伐单抗与顺铂和吉西他滨，与常规化疗及安慰剂进行了比较。低剂量贝伐单抗（7.5 mg/kg，每3周一次）可改善无进展生存期（HR，0.71，P = .023），但较高剂量（15mg/kg每3周一次）则不明显（HR，0.84；P=0.26）。老年患者和年轻患者之间的贝伐单抗不良事件发生率类似。然而，这项亚组分析并未显示老年患者应用贝伐单抗后生存期方面的改善。第三，Avastin肺癌安全性研究对2212例患者进行了分析，给予贝伐单抗一线治疗并分析了其安全性。在亚组分析中，623例患者，年龄均在65岁及以上，不良反应率与年轻患者类似，但老年患者的严重不良事件发生率较频繁（45.3％：34.7％）。

最后，Socinski等人对一项III期研究（该研究对各种药物与贝伐单抗联用进行了分析）进行了一项基于年龄的亚组分析。虽然年轻患者应用贝伐单抗后的无进展生存期出现延长，但老年患者应用后则不明显。总之，这些分析没有发现贝伐单抗对老年患者具有明确的生存期优势。尽管老年患者的不良事件并没有一直较差，但这种药物对中老年患者可疑的疗效，提示医疗服务提供者在为老年NSCLC患者时开据这种药物时应更加谨慎。 

与此相反，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼可提高老年患者的存活率，但不良事件更多。据我们所知，尚未在老年患者中进行前瞻性试验，但一些试验，如EURTAC（欧洲Tarceva与化疗比较性随机试验）试验对老年（年龄中位数为65岁）患者队列进行了研究。该试验对EGFR突变肿瘤患者进行了研究，结果表明，与化疗相比，厄洛替尼的无进展生存期更长。一项没有对患者进行突变状态选择的年龄不详的试验，BR.21研究显示，作为二线或三线药物，厄洛替尼可提高无进展生存率，但老年患者费用较高。在这个老年患者队列中，112例患者接受厄洛替尼治疗，51例接受安慰剂治疗。虽然老年患者和年轻患者的无进展生存期，总生存期和肿瘤应答率类似，但老年患者的毒性反应较重，如皮疹，乏力和脱水。事实上，老年患者不良事件更多，更严重（3级和4级）（35％：18％; P=.001）。上述毒性反应导致厄洛替尼早期停药。因此，厄洛替尼在治疗老年NSCLC患者特别是那些EGFR突变肿瘤患者中发挥重要作用。但是在开具厄洛替尼之前，应先进行其现实不良反应的讨论。 

辅助化疗 

年龄不明的IB-IIIA期（高风险）非小细胞肺癌患者标准治疗是术后基于顺铂的联合化疗四个疗程。一系列大型随机III期临床试验证明整体生存期有所改善。 

 据我们所知，目前尚无专门研究辅助化疗用于老年患者的前瞻性试验。顺铂通过肾脏清除，有时老年患者的耐受性不太良好，但它可作为一种关键药物。Pepe等人重新进行了分析，JBR.10试验对辅助顺铂和长春瑞滨进行了研究。研究对象为482例手术切除的非小细胞肺癌患者。155例患者为65岁及以上，化疗可延长其总生存期（HR =0.61，95％CI，0.38 - 0.98; P =.04）。不良事件，包括住院和化疗相关性死亡，组间无差异。老年患者接受的顺铂量较年轻患者小：49％少于5次剂量，19％5-7次剂量，32％为8次剂量。这些结果表明，基于顺铂的辅助化疗对老年患者有益，虽然可能需要忽略剂量问题，或需调整剂量。 

LACE（辅助顺铂治疗肺癌评估）荟萃分析回顾了所有5项顺铂试验，共计4584例患者;该研究报告称，5年总生存期收益5.4％。这项综合分析中，20％的患者年龄在65岁以上，9％在70岁以上。尽管老年患者数量有限，但有一项基于年龄的LACE数据分析。研究将患者分为三个年龄组：小于65岁，65-70岁，大于70岁。死亡HRs没有主要年龄差异，（Ptrend= .29）。组间严重毒性反应率相似。老年患者接受较小剂量的顺铂。最后，由于非癌症相关原因的缘故，老年患者死亡率较高。这些数据表明，即使总剂量较低，辅助性顺铂化疗对选择的老年患者也有益。 

此外，一些研究人员已使用数据库来研究顺铂为基础的辅助化疗对老年人的作用。通过使用监测，流行病学和最终结果（SEER）数据库，Wisnivesky等人报告了3324例65岁以上患者。所有患者都接受过手术治疗II期或IIIA期非小细胞肺癌。只有21％的患者接受铂类为基础的化疗。值得注意的是，这一数字并不反映目前的治疗率，因为这项研究横跨间隔较长，当时辅助化疗还不是标准治疗。II期或IIIA期化疗患者的整体存活收益有所改善（HR，0.78）。生存期的改善主要见于70岁以下（HR，0.74，95％CI，0.62-0.88），及70-79岁患者（HR， 0.82；95％CI，0.71-0.94）。80岁以上患者则未见生存期优势（HR，1.33；95％CI，0.86-2.06）。正如预期的那样，辅助化疗可增加严重不良事件的可能性（OR，2.0；95％CI，1.5-2.6）。这项研究表明，老年肺癌患者（但不一定是80多岁）应考虑使用辅助化疗。 

同样，Cuffe等人报告了6304例手术治疗的NSCLC患者，比较了各年龄组（70以下，70-74岁,75-79岁和80岁以上）的化疗情况。 假定手术6-24周内的住院率可反映化疗相关毒性。总之，6304例手术患者中有2763例（44％）在70岁以上。这一年龄组辅助化疗比例从3.3％（2001-2003年）增至16.2％（2004年-2006年）。在评估的老年患者中，70％接受顺铂和28％接受卡铂为基础的方案治疗。各年龄组的剂量调整率或药物替代率类似。手术6-24周内的住院率也类似（70岁以下患者占28％，70岁及以上患者占27.8％；P=0.54）。重要的是，老年患者的4年生存期随时间而增加（2001年-2003年占47.1％的患者， 2004年-2006年占49.9％，P=.01；）。生存期均有改善，但80岁以上老年患者除外。这项研究也支持80岁以下老年患者进行辅助化疗。 

最后，退伍军人管理局癌症登记处报告了10036例手术切除患者，其中3,958例（39.4％）为70岁以上老年患者，11.2％的老年患者及22.3%的年轻患者接受了辅助化疗。化疗患者中，有一小部分老年患者接受顺铂为基础的治疗（86.4％：91.8％，P = .001）。接受顺铂为基础的辅助化疗的II 期以及III老年患者的3年总生存率较那些接受卡铂为基础的辅助化疗或无辅助化疗患者更佳（分别为55％v 42％v 35％; P = .01）。同样，以顺铂为基础的辅助化疗似乎对非小细胞肺癌老年患者有益。 

总结

1.顺铂为基础的辅助化疗适合相对健康的非小细胞肺癌老年患者。

2.尚未发现辅助化疗对80岁以上患者有益。应格外谨慎使用。

3.虽然推测卡铂为基础的化疗不如顺铂为基础的辅助化疗，但卡铂为基础的化疗仍具有一定益处。然而，缺乏前瞻性数据来证实最后一点，提示医生应格外谨慎使用。