一、妊娠期甲状腺激素变化
妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体均会发生相应的变化,这使得妊娠期甲状腺疾病的发生、发展、治疗都有着自身的生理学特点。妊娠期母体血清甲状腺素结合球蛋白(TBG)增加,清除减少。TBG的增加必然带来TT4浓度的增加,所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平。TBG在排卵后第20天开始升高,20-24周达高峰,维持到产后数周;TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍;血清TT4和TT3增加 ;血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍。妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素(hCG)增加,通常在8-10周达到高峰,由于hCG引起a亚单位与TSH相似,因此具有刺激甲状腺的作用,增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌,使血清TSH水平下降。一般的,hCG每增高10000IU/L,TSH降低0.1mIU/L。血清hCG水平增加,TSH水平降低发生在妊娠第8-14周,妊娠10-12周是下降的最低点。
另外,胎盘II型、III型脱碘酶活性增加,人类胎盘中Ⅱ型和Ⅲ脱碘酶并存,可完成T4到T3或rT3的转变。当在甲减和碘缺乏状态下,母体T4降低时,胎盘中Ⅱ型脱碘酶的活性增高,从而可保证T3的稳定,调节妊娠期甲状腺激素的需要。而妊娠期由于肾小球滤过率增加,肾脏对碘的清除增加,碘的丢失增多。在妊娠中期,母体无机碘池向胎儿转移,大量的碘化物和碘化甲状腺原氨酸转移到胎儿,以确保激素的产生和胎儿的发育。母体强制性碘丢失加重,结果进一步限制了母体甲状腺的可利用碘,母体血清无机碘水平降低。因此,WHO推荐孕妇饮食中碘摄入量比普通成人高。
在无自身免疫性甲状腺疾病且无碘缺乏的人群中,孕早期(1-3个月)雌激素水平升高导致甲状腺结合球蛋白(TBG)升高近2倍,并在孕中期(4-6个月)达到平台。与此相对应,TT4的浓度在孕早期(1-3个月)迅速增加,大约在孕中期(4-6个月)升高为妊娠前的1.5倍,并达到稳定状态。hCG对甲状腺有刺激作用,在妊娠8-10周hCG水平达到高峰,引起TSH抑制,反映出TSH在妊娠早期是受抑制的。TT4和FT4水平的轻度升高,此后FT4水平逐渐下降直至妊娠结束。妊娠期间超声检查甲状腺体积和甲状腺球蛋白正常。妊娠期甲状腺激素水平与非妊娠时相比有明显的改变。而在妊娠早期胎儿是没有甲状腺激素分泌的,完全取决母体的提供。
二、妊娠期临床甲减的诊断标准
妊娠期临床甲减的诊断标准是:血清TSH>妊娠期参考值的上限(97.5th),血清FT4<妊娠期参考值下限(2.5th)。如果血清TSH>10mIU/L,无论FT4是否降低,也诊断为临床甲减。
三、妊娠期临床甲减必须接受治疗
妊娠期临床甲减发生率高于非妊娠对照组。国内报告的患病率是1.0%。引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎,约占80%。其它原因包括甲状腺手术和131碘治疗等。
妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育,增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险,证据肯定,必须给予治疗。妊娠期临床甲减接受治疗后对儿童智力发育无影响,无需额外监测。
四、妊娠期亚临床甲减
妊娠期亚临床甲减的发生率显著高于非妊娠对照组,特别是在孕早期。亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险;L-T4达标治疗可显著提高亚临床甲减孕妇后代的智力;
妊娠期亚临床甲减的诊断标准是:血清TSH>妊娠期特异参考值的上限(97.5th),血清FT4在参考值范围之内(2.5th-97.5th)。
五、妊娠期临床甲减治疗
妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是:T1期0.1-2.5 mIU/L,T2期0.2-3.0 mIU/L,T3期0.3-3.0 mIU/L。一旦确定临床甲减,立即开始治疗,尽早达到上述治疗目标。妊娠期临床甲减选择左甲状腺素(L-T4)治疗。妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者同样应接受L-T4治疗。但是对亚临床甲减,TPOAb阴性者可以不予治疗。妊娠临床甲减的完全替代剂量要高于非妊娠临床甲减的完全替代剂量。非妊娠临床甲减的完全替代剂量是1.6-1.8μg/kg体重/天,妊娠临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0-2.4μg/kg体重/天。L-T4起始剂量50-100μg/天,根据患者的耐受程度增加剂量,尽快达标。对于严重临床甲减的患者,在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量,使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量。
妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的治疗剂量可能小于临床甲减。可以根据TSH升高程度,给予不同剂量L-T4治疗。L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH>妊娠特异参考值上限,L-T4的起始剂量50μg/天;TSH>8.0mIU/L,L-T4的起始剂量75μg/天;TSH> 10mIU/L,L-T4的起始剂量100μg/天。根据TSH的治疗目标调整L-T4的剂量。妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康的孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节,可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4-6周,以后逐渐升高,直至妊娠20周达到稳定状态,持续保持至分娩。所以,正在治疗中的甲减妇女,妊娠后L-T4的剂量需要增加,大约增加30-50%。
由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要更大剂量。接受过GD或甲状腺肿治疗的患者对L-T4的剂量需求较其他亚组人群来说要高许多。
甲减妇女一旦怀孕立即增加L-T4剂量可显著有效降低孕早期TSH水平。患者一旦怀孕,随机增加L-T4剂量(2倍或3倍)。临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约25-30%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。
临床甲减妇女计划怀孕,需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。具体治疗的目标是:血清TSH<2.5 mIU/L,更理想的目标是达到TSH<1.5 mIU/L。虽然这两个控制水平的妊娠结局没有差别,但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。已患临床甲减妇女计划妊娠,需要将血清TSH控制在0.1-2.5 mIU/L水平后怀孕。
妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以,产后6周母体血清TSH水平应下降至妊娠前水平,增加的L-T4剂量也应当相应减少。临床甲减孕妇产后L-T4剂量应恢复至孕前水平。
根据我国国情,本指南支持国内有条件的医院和妇幼保健部门对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病筛查;筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb;筛查时机选择在妊娠8周以前,最好是在怀孕前筛查。
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